Ácido fólico em excesso: efeitos sobre o metabolismo das vitaminas B2 e B6, o catabolismo do triptofano e a resposta imune / Folic acid excess: effects on vitamin B2 and B6 metabolism, tryptophan catabolism and immune response

Introdução: A suplementação com ácido fólico (AF) é recomendada em algumas condições para evitar a deficiência de folato, como para mulheres no período periconcepcional e durante a gestação. Atualmente, existe uma preocupação quanto ao consumo excessivo de AF pela população pelo uso de suplementos com altas doses dessa vitamina. As vitaminas B6 e B2 agem como cofatores no metabolismo de um carbono, e o uso de altas doses de AF pode influenciar o metabolismo de ambas vitaminas e, consequentemente, interferir em metabolismos importantes das quais elas participam, como a via das quinureninas, e no sistema imune. Objetivo: Avaliar os efeitos da intervenção diária com uma alta dose de AF (5 mg) por 90 dias sobre marcadores do estado das vitaminas do complexo B, e as consequências sobre os metabólitos da via das quinureninas e o sistema imune em adultos saudáveis. Material e Métodos: 64 indivíduos saudáveis foram submetidos à intervenção diária com 5 mg de AF por 90 dias. Coletas de sangue foram realizadas antes (baseline) e após 45 e 90 dias de intervenção. As concentrações séricas de folato e vitamina B12 foram avaliadas por métodos microbiológicos. As concentrações séricas das vitaminas B6 (piridoxal 5'-fosfato (PLP), piridoxal (PL) e ácido 4-piridóxico (PA)), B2 (riboflavina e flavina mononucleotídeo (FMN)), B1 (tiamina e tiamina monofosfato (TMP)) e B3 (ácido nicotínico, nicotinamida e N1-metilnicotinamida), bem como de triptofano, quinurenina e metabólitos, foram avaliadas por LC-MS/MS. A proteína C-reativa ultrassensível (PCRus) foi determinada por imunoturbidimetria, e as concentrações séricas de interleucina (IL)-6, IL-8, IL-10, interferon gama (IFN-γ) e fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) foram avaliadas por ensaio multiplex. A expressão de RNAm de DHFR (dihidrofolato redutase), MTHFR (metilenotetrahidrofolato redutase), IL8, TNFA e IFNG em leucócitos mononucleares (PBMC) foram avaliadas por PCR em tempo real. O número de células T regulatórias (Treg) (CD3+, CD4+, CD25high, FoxP3+, CD127-) foi avaliado após incubação dos PBMC com PMA e ionomicina ou veículo por 18h, por imunofenotipagem. Resultados: Houve um grande aumento das concentrações de folato sérico após 45 e 90 dias de intervenção com AF. Não houve diferença nas concentrações de vitamina B12 antes e após a intervenção. As concentrações séricas de PLP foram semelhantes antes e após a intervenção, entretanto, um aumento de PL sérico foi observado após 45 e 90 dias, e de PA após 45 dias, quando comparado ao baseline. Riboflavina e FMN foram maiores após 45 e 90 dias em relação ao baseline. A tiamina sérica foi menor após 45 dias, e as concentrações de TMP foram maiores após 90 dias quando comparados aos períodos anteriores. Não houve diferença nas concentrações de vitamina B3 antes e após a intervenção. Dentre os metabólitos da via das quinureninas, apenas o ácido antranílico apresentou aumento após 45 e 90 dias, enquanto o ácido picolínico diminuiu após 90 dias. PCRus, IL-6, IL-8, IL-10, IFN-γ e TNF-α séricos foram semelhantes no baseline e após a intervenção. Um aumento da expressão de RNAm de DHFR e TNFA foi observado após, respectivamente, 90 dias e 45 e 90 dias de intervenção. Após 90 dias de intervenção com AF, foi observada diminuição do número de células Treg após estímulo com PMA e ionomicina. Conclusão: O uso diário de 5 mg de AF foi associado a alterações nas concentrações séricas de marcadores do estado de vitaminas do complexo B e da via das quinureninas, bem como a diminuição do número de células Treg

Introduction: Folic acid (FA) supplementation is recommended in some conditions to avoid folate deficiency, as women during periconceptional period and pregnancy. Currently, there is a concern about the excessive consumption of FA by population by using supplements with high doses of this vitamin. Vitamins B6 and B2 are cofactors of enzymes of one carbon metabolism and, consequently, may disturb key metabolism in which they participate, as kynurenine pathway, and the immune system. Aim: To assess the effects of a daily intervention with high dose of FA (5 mg) for 90 days on biomarkers of complex B vitamins status and its outcomes in kynurenine pathway metabolites and immune system in healthy adults. Material and Methods: 64 healthy individuals were submitted to a daily intervention with 5 mg of FA for 90 days. Blood samples were collected before (baseline) and after 45 and 90 days of intervention. Serum folate and vitamin B12 were assessed by microbiological assays. Serum vitamin B6 (pyridoxal 5'-phosphate (PLP), pyridoxal (PL) and 4-pyridoxic acid (PA)), vitamin B2 (riboflavin and flavin mononucleotide (FMN)), vitamin B1 (thiamin and thiamin monophosphate)) and vitamin B3 (nicotinic acid, nicotinamide and N1-methylnicotinamide), as well as tryptophan, kynurenine and metabolites, were assessed by LC-MS/MS. C-reactive protein (hs-CPR) was assessed by immunoturbidimetry, and serum interleukin (IL)-6, IL-8, IL-10, interferon gamma (IFN-γ) and tumor necrosis factor alpha (TNF-α) were assessed by multiplex assay. Mononuclear leukocytes mRNA expression of DHFR (dihydrofolate reductase), MTHFR (methylenetetrahydrofolate reductase), IL8, TNFA and IFNG were assessed by real time PCR. Regulatory T Cell (Treg) number (CD3+, CD4+, CD25high, FoxP3+, CD127-) was determined after mononuclear leukocytes incubation with PMA and ionomycin or vehicle for 18h, by immunophenotyping. Results: A great increase on serum folate was observed after 45 and 90 days of FA intervention. No differences in serum vitamin B12 were observed before and after intervention. Serum PLP was similar before and after intervention, however, an increase in serum PL was observed after 45 and 90 days, and in PA after 45 days, when compared to baseline. Riboflavin and FMN were increased after 45 and 90 days than in baseline. Serum thiamine was decreased after 45 days than in baseline. Serum TMP was increased after 90 days when compared with previous timepoints. No differences in vitamin B3 were observed after and before FA intervention. Among kynurenine pathway metabolites, anthranilic acid was increased after 45 and 90 days, while picolinic acid was decreased after 90 days. hs-CPR, serum IL-6, IL-8, IL-10, IFN-γ and TNF-α were similar at baseline and after intervention. An increase on mRNA expression of DHFR and TNFA was observed after, respectively, 90 days and 45 and 90 days of intervention. After 90 days of FA intervention, it was observed a decrease on Treg cell number after PMA and ionomycin stimulation. Conclusion: Daily use of 5 mg of FA was associated with changes in serum markers of B-complex vitamins status and kynurenine pathway, as well as decreased number of Treg cells

Encefalopatía de Wernicke en gestante con hiperemesis gravídica grave / Wernicke's encephalopathy associated with gravidarum hypermesis

Resumen ANTECEDENTES: la encefalopatía de Wernicke se origina por el déficit de vitamina B1 y sus características sobresalientes son: triada de confusión, ataxia y oftalmoplejia. Cuando hay déficit de memoria o aprendizaje se denomina síndrome de Wernicke-Korsakoff. CASO CLÍNICO: se comunica el caso de una paciente en su primer embarazo, de 18 semanas de gestación, con varios ingresos al hospital por hiperemesis gravídica; acudió al servicio de Urgencias por un cuadro de pérdida progresiva de fuerza en las extremidades inferiores. A los cinco días del ingreso tuvo empeoramiento del estado general. A la exploración física se identificó nistagmus horizonto-rotatorio, bilateral, espontáneo, tetraparesia flácida de predominio proximal, con arreflexia global de predominio en EEII y pérdida de tono de los esfínteres. La paciente se encontraba confusa, desorientada y repetitiva en su discurso. Se inició tratamiento con tiamina parenteral, por sospecha de polineuropatía metabólica por déficit de tiamina; el nistagmus y el cuadro de confusión disminuyeron. Un mes más tarde se programó para tratamiento intensivo de rehabilitación. La evolución del embarazo trascurrió con normalidad y continuó en tratamiento con tiamina y antieméticos, con estabilidad y control del cuadro. CONCLUSIÓN: la encefalopatía de Wernicke es una padecimiento de frecuencia excepcional, pero de consecuencias muy graves; de ahí la importancia de tenerlo en mente en pacientes embarazadas susceptibles de padecerlo y poner en práctica las medidas de profilaxis adecuada que eviten su aparición y las secuelas.

Abstract BACKGROUND: Wernicke's encephalopathy, caused by vitamin B1 deficiency, is characterised by the triad of confusion, ataxia and ophthalmoplegia. If memory or learning deficits appear simultaneously, it is known as Wernicke-Korsakoff syndrome. CLINICAL CASE: We present the case of a primigravida in her 18th week of pregnancy who had been suffering from hyperemesis gravidarum. She came to the emergency unit because of progressive loss of strength in her lower limbs. Five days after her admission, a deterioration of her general condition was observed. The examination revealed bilateral spontaneous horizontal-rotatory nystagmus, flaccid tetraparesis with proximal predominance, global areflexia predominantly in the lower limbs and loss of sphincters tone. The patient was confused, disoriented and repetitive in her speech. Parenteral vitamin B1 was initiated as a metabolic polineuropathy due to thiamine insufficiency was suspected. As a result the symptoms of nystagmus and confusion subsided. Intensive physical therapy was programmed in a rehabilitation unit 1 month later. Pregnancy developed normally and she continued with thiamine and antiemetic therapy. CONCLUSIONS: Wernicke's encephalopathy is an infrequent pathology, but its consequences may be really serious. This is the reason why it is paramount to take into account this entity in pregnant women liable to develop it and to carry out adequate prophylaxis to prevent its appearance and development of posterior sequels.

Vitaminas B1, B6, B12 e complexo B na prevenção da discinesia orofacial induzida porhaloperidol em ratos: avaliação comportamental e mecanismos associados

A Discinesia tardia (DT) é caracterizada por movimentos involuntários, principalmente na parte inferior da face, próximos da boca, com espasmos que podem ser leves ou severos. É uma alteração motora grave relacionada, mas não restrita à terapia antipsicótica. Tratamentos com antipsicóticos principalmente os da classe dos típicos, como o haloperidol (HAL) aumentam os riscos de DT. A fisiopatologia da DT é associada a um desequilíbrio em sistemas de neurotransmissão, dentre eles dopaminérgico e colinérgico, bem como com desequilíbrio oxidativo, principalmente em áreas cerebrais relacionadas ao controle do movimento, como o corpo estriado. As vitaminas (vit.) B, por sua vez, apresentam efeitos antioxidantes sendo cofatores para enzimas relacionadas à síntese de neurotransmissores. Neste contexto, o presente trabalho teve como objetivo determinar os efeitos preventivos das vit. B1, B6, B12 ou Complexo B na discinesia orofacial (DO) induzida por HAL em ratos. Foram utilizados ratos Wistar machos tratados por via intraperitoneal com HAL (1 mg/kg, i.p.) por 21 dias ou concomitantemente com HAL e as vit. B1 (60 mg/kg), B6 (60 mg/kg) ou B12 (0,6 mg/kg) por via subcutânea, sozinhas ou em associação (complexo B). O complexo B consistiu na mistura das 3 vitaminas em iguais proporções. Um grupo de animais foi administrado clozapina (25 mg/kg), um antipsicótico atípico não relacionado ao desenvolvimento de DO. Os testes comportamentais foram realizados após 30 minutos no 1º, 7º e 21º dias de administração das fármacos e consistiram na determinação da atividade locomotora, catalepsia e movimentos de mastigação no vazio...

Tardive dyskinesia (TD) is characterized by involuntary movements, mostly at lower face, near the mouth, with convulsion that can be light or hard. Is one severe disorder related, but restricted the antipsychotic therapy. Antipsychotic treatments above all the class of typical, like haloperidol (HAL) increase the risk of TD. The pathophysiology of TD is associated to a instability in neurotransmission system, such as dopaminergic and cholinergic, among others, as well as with oxidative instability mainly in brain areas related to the control of movement, as the striatum. B vitamins, in turn, show antioxidants effect and are cofactors to enzymes related to the synthesis of neurotransmitters. In this context, the present study aimed to determine the preventive effects of B1, B6, B12 vitamins or B complex against orofacial dyskinesia (OD) induced by HAL in rats. To do this male Wistar rats were intraperitoneally administered HAL (1 mg/kg, i.p.) for 21 days or concomitantly received HAL, B1 (60 mg/kg), B6 (60 mg/kg) or B12 (0,6 mg/kg) vitamin subcutaneously alone or in association. B complex consisted in the mix of 3 vitamins in equal proportions. One group of animals was administered with clozapine (25 mg/kg), an atypical antipsychotic not related to the development of OD. Behavioral tests were performed at the 1st, 7th and 21st days of drugs administration. The behavioral tests performed were locomotor activity, catalepsy and chewing vacuous movements. At 21stday the animals were sacrificed and had their brain areas dissected for neurochemical analysis. The results showed that HAL increased catalepsy time at 7th day and OD at 21stday...

Estabilidad del producto farmacéutico Compvit-BÒ inyectable / Stability of injectable pharmaceutical Compvit-BÒ

Compvit-BÒ es un polifármaco inyectable liofilizado, compuesto por 100 mg de B1, 100 mg de B6 y 5 000 µg de B12. Está indicado en tratamientos de todo tipo de neuropatías y enfermedades neurodegenerativas. El objetivo de este trabajo consistió en el desarrollo tecnológico de una formulación estable. Para evaluar la calidad de este medicamento, se escalaron 3 lotes pilotos a los que se les realizaron ensayos físicos, químicos y microbiológicos con resultados satisfactorios. Los estudios de estabilidad realizados a temperatura ambiente del producto Compvit-BÒ en forma liofilizada, demostraron ser estable por 3 años y la formulación reconstituida por 72 h. Este medicamento está registrado en el órgano regulador cubano, Centro Estatal para el Control de Medicamentos, e incluido en el Cuadro Básico de Medicamentos de Cuba; se comercializa por la Industria Farmacéutica nacional y se encuentra generalizado en los servicios hospitalarios de Cuba

Compvit-BÒ is a lyophilized injectable polypharmaceutical made up of 100 mg of B1, 100 mg of B6 and 5 000 µg of B12. It is prescribed to treat all types of neuropathies and neurodegenerative diseases. The objective of this paper was the technological development of a stable formulation. For the evaluation of the quality of this drug, three pilot batches were scaled up and were subjected to physical, chemical and microbiological tests; the results were all satisfactory. The stability studies of lyophilized Compvit-BÒ were performed at room temperature. They showed that the pharmaceutical was stable for 3 years and the formulation was regenerated for 72 hours. This drug is registered at the Cuban regulating body called State Center for Drug Control and has been included in the Basic Group of Drugs in Cuba. It has been put on the market by the national drug industry. It is also widely used in the hospital services in Cuba

Encefalopatía de Wernicke posterior a cirugía bariátrica: más que una pérdida de peso: [revisión] / Wernicke encephalopathy following a bariatric surgery: more than a weight loss: [review]

La encefalopatía de Wernicke y polineuropatía por deficiencia de tiamina (vitamina B1) es una de las posibles complicaciones neurológicas que comúnmente se presentan en pacientes sometidos a cirugías bariátricas. Al tener un aumento del número de procedimientos también se ha observado un aumento de estas complicaciones relacionadas a déficit vitamínico, y haciendo de esta condición relevante que debería conocerse por todos los profesionales de la salud; ya que su pronóstico está estrechamente relacionado con su prevención prequirúrgica y con la instauración rápida del tratamiento al tener una sospecha diagnóstica. La siguiente es una revisión de la literatura acerca de esta entidad; su presentación clínica, factores de riesgo, diagnóstico diferencial, tratamiento y pronóstico.

Wernicke encephalopathy and polyneuropathy related with Thiamine deficiency, is one of the possible neurologic complications that are commonly presented in patients who undergo bariatric surgery. With increasing number of bariatric procedures done there is also an increase in complications related to vitamin deficiency, making this a relevant condition that must be known by all healthcare professionals; mainly because its prognosis is closely related to its pre-surgical prevention and the prompt treatment when there is a clinical suspicious of the condition. The following in a literature review about this condition; its clinical presentation, risk factors, differential diagnosis, treatment and prognosis.

Vitamina B1

1. Vitamina B1 é essencial para o metabolismo dos hidratos de carbono. 2. O homem depende da ingestão de alimentos para suprir suas necessidades de tiamina. 3. Pequenas deficiências de vitamina B1 podem ser repostas através de alimentação adequada. 4. Grandes deficiências de tiamina ocorrem no alcoolismo e grandes déficits nutricionais.5. Carência crônica de tiamina pode levar a insuficiência cardíaco-congestiva.