Yin-Yang-1 decreases Fas-induced apoptosis in acute lymphoblastic leukemia under hypoxic conditions: its implications in immune evasion / YY1 induce la disminución de la apoptosis a través de Fas en la leucemia linfoblástica aguda en condiciones hipóxicas: implicaciones en la evasión de la respuesta inmunitaria

Abstract Background: Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is an aggressive malignant disease with high prevalence in pediatric patients. It has been shown that the downregulation of Fas expression is correlated with an inadequate response in ALL, although these mechanisms are still not well understood. Several reports demonstrated that hypoxia is involved in dysfunctional apoptosis. Yin-Yang-1 (YY1) transcription factor is involved in resistance to apoptosis, tumor progression, and it is increased in different types of cancer, including leukemia. The regulatory mechanism underlying YY1 expression in leukemia is still not understood, but it is known that YY1 negatively regulates Fas expression. The study aimed to evaluate the effect of YY1 on Fas expression under hypoxic conditions in ALL. Methods: Leukemia cell line RS4; 11 was cultured under normoxic and hypoxic conditions. YY1, Fas receptor, and hypoxia-inducible factor (HIF-1α) expression were analyzed. After treatment with a Fas agonist (DX2), apoptosis was analyzed through the detection of active caspase 3. Data were analyzed using Pearson’s correlation. Results: Leukemia cells co-expressed both HIF-1α and YY1 under hypoxia, which correlated with a downregulation of Fas expression. During hypoxia, the levels of apoptosis diminished after DX2 treatment. The analysis revealed that patients with high levels of HIF-1α also express high levels of YY1 and low levels of Fas. Conclusions: These results suggest that YY1 negatively regulates the expression of the Fas receptor, which could be involved in the escape of leukemic cells from the immune response contributing to the ALL pathogenesis.

Resumen Introducción: La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es una enfermedad con alta prevalencia en la población pediátrica. El mecanismo por el cual el receptor de Fas participa en la regulación inmunitaria en los tumores es desconocido, pero se sabe que está subexpresado en LLA. El factor de transcripción Ying-Yang-1 (YY1) está involucrado en la resistencia a la apoptosis y la progresión tumoral; se encuentra aumentado en diferentes tumores, incluida la LLA. Aunque los mecanismos que regulan la expresión de YY1 en LLA son desconocidos, se sabe que YY1 regula la expresión del receptor de Fas. El objetivo de este trabajo fue evaluar el efecto de YY1 en la expresión de Fas en condiciones de hipoxia en la LLA. Métodos: Se cultivaron células RS4;11 en condiciones de hipoxia y se analizó la expresión de YY1, receptor de Fas y HIF-1α. La apoptosis fue inducida usando un agonista de Fas (DX2) y se analizó con la detección de caspasa 3 activa. Los datos se analizaron mediante correlación de Pearson. Resultados: Las células RS4;11 coexpresaron HIF-1αy YY1 en hipoxia, lo cual correlaciona con una baja expresión de Fas. La apoptosis se encontró disminuida durante condiciones de hipoxia, después del tratamiento con DX2. El análisis bioinformático mostró que los pacientes con altos niveles de HIF-1αpresentan YY1 elevado y bajos niveles del receptor de Fas. Conclusiones: Estos resultados sugieren que YY1 regula negativamente la expresión del receptor de Fas, lo cual podría estar involucrado en el escape de las células leucémicas a la respuesta inmunitaria, contribuyendo a la patogénesis de la LLA.

Evaluación de la expresión del factor de transcripción Yin-Yang-1 y su asociación con TGF-β en un modelo murino de inflamación alérgica pulmonar con diferentes grados de severidad / Evaluation of the expression of the transcription factor Yin-Yang-1: association with TGF-β in a lung allergic inflammation in a mouse model with different severity grades

Introducción. El asma alérgica es una de las enfermedades más prevalecientes en la edad pediátrica. Los mecanismos implicados en este padecimiento no han sido esclarecidos totalmente. Se sabe que el factor de crecimiento transformante-beta (TGF-β) juega un papel muy importante en la fisiopatología de esta enfermedad y que la activación del factor de trascripción Yin-Yang-1 (YY1) induce un aumento en la expresión de esta citocina. El factor YY1 también regula la expresión de otras citocinas involucradas en el asma tales como la IL-4 y la IL-10. El objetivo de este trabajo fue evaluarla asociación entre YY1 y TGF-β en un modelo murino de inflamación alérgica pulmonar. Métodos. Se trabajó con un modelo murino de inflamación alérgica pulmonar con diferentes grados de severidad empleando ovalbúmina como alérgeno. Posteriormente se obtuvo el tejido pulmonar, que fue incluido en parafina, se construyó un microarreglo del tejido en un equipo semiautomático y, mediante inmunohistoquímica, se evaluó la expresión de YY1 y de TGF-β La densidad de la expresión se midió de manera cuantitativa por métodos computarizados. Resultados. Se observó inflamación alérgica pulmonar diferencial acorde con el grado de severidad del modelo; se observó el mismo patrón con la producción de moco. La expresión de ambas proteínas se correlacionó de manera directa con el grado de severidad de la inflamación alérgica pulmonar. Conclusiones. Los resultados obtenidos corroboran el papel que juegan ambas proteínas en la fisiopatología de la inflamación alérgica pulmonar.

Background. Allergic asthma is one of the most prevalent childhood diseases. This disease is characterized by airway inflammation and remodelling. The mechanisms implicated in the pathogenesis of this disease remain unclear. Several studies have shown that TGF-β plays an important role in the pathogenesis of asthma. In addition, the polymorphism of the TGF-β promoter region results in the overexpression of TGF-β via regulation of the transcription factor Yin-Yang-1 (YY1). It is has recently been demonstrated that YY1 may be involved in the pathogenesis of asthma by the regulation of IL-4 and IL-10. The aim of this study was to evaluate the association between the YY1 and TGF-β expression levels in a murine model of lung allergic inflammation. Methods. In this study we used a lung allergic inflammatory murine model with different severity degrees. Tissue microarray technology and immunohistochemistry were used to evaluate YY1 and TGF-p expression. The density expression was measured by quantitative methods using specific software. Results. Expression of both proteins correlated with the degrees of severity of lung allergic inflammation. A similar result was observed with mucus production. Conclusions. These results corroborate the role of YY1 and TGF-p in the pathogenesis of this disease.