Antiangiogenic VEGF165b expression in human breast MCF-7 and MCF-10A cells exposed to reverse transcriptase and protease inhibitors / Expresión de VEGF165b antiangiogénico en células MCF-7 y MCF-10A de mama humana expuesto a inhibidores de la transcriptasa inversa y la proteasa

The combined antiretroviral therapy (cART), a multidrug combination regimen, usually consisting Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors, non- Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors and Protease Inhibitors has altered the morbidity pattern affecting HIV-infected individuals to include non-AIDS-defining malignancies (nADMs). The speculation is rife; does cART induce or promote the progression of nADMs such as breast cancer? This study was therefore designed to investigate of the effects of some antiretroviral drugs (at clinically relevant concentrations) on the expression of anti-angiogenic gene; VEGF165b in two human breast cell lines; MCF-7 and MCF-10A by Real Time qPCR and immuno-fluorescence. All of the antiretroviral drugs and combinations tested produced patterns of slight up or downregulation of VEGF165b mRNA expression but the alterations did not attain statistical significance. They also did not alter VEGF165bprotein localisation in both cell lines. The findings reported here suggest that antiretroviral drugs probably do not influence the angiogenic pathway in the development of breast cancer in patients under the combined antiretroviral regimen.

El tratamiento antirretroviral combinado (TARc), un régimen de combinación de múltiples fármacos, consistiendo generalmente en inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa, inhibidores no-nucleósidos de la transcriptasa reversa e inhibodres de proteasa que alteran el patrón de mortalidad que afecta a infectados por el VIH incluyendo neoplasias definidas como no HIV (nADMs). La especulación es moneda corriente; TARc induce o promueve la progresión de nADMs como cáncer de mama? Por lo tanto, este estudio se diseñó para investigar los efectos de algunos de los fármacos antirretrovirales (en concentraciones clínicamente relevantes) sobre la expresión del gen anti-angiogénico; VEGF165b en dos líneas celulares de mama humana; MCF-7 y MCF-10A por PCR tiempo real e inmunofluorescencia. Todos los fármacos antirretrovirales y las combinaciones probadas pueden regular en forma ligera hacia arriba o hacia abajo la expresión de ARNm producidos por VEGF165b pero las alteraciones no fueron estadísticamente significativos. Además, no se alteran los niveles de proteína VEGF165b, para la localización en ambas líneas celulares. Los resultados aquí presentados sugieren que los medicamentos antirretrovirales probablemente no influyen en la vía angiogénica en el desarrollo del cáncer de mama en pacientes bajo el régimen antirretroviral combinado.

Protease inhibitor and metabolic alteration / Inhibidor de la proteasa y alteraciones metabólicas

Protease inhibitors (PIs), part of HAART (Highly Active Antiretroviral Therap) are selective, competitive inhibitors of protease, a crucial enzyme to viral maturation, infection and replication. A lipodystrophic syndrome has been reported in individuals treated with HAART, and associated to hyperglycemia, hypercholesterolemia, hypertrigliceridemia, hyperlipidemia, hypertension and hypreinsulinemia. The HAART-associated metabolic abnormalities were first associated with protease inhibitors, Ritonavir mostly, but the mechamisns that underlie these metabolic alterations are to date, not completely understood. Since PIs are candidate to be the drug of choice for other diseases treatment, such as the Hepatitis C, malaria and some types of cancer, it seems to be important to clarify the metabolic alterations associated to PIs. Wistar rats were treated twice a week with 30mg/kg Ritonavir for 4 and 8 weeks. Total cholesterol, HDL, LDL, VLDL, triglycerides and glycemic levels were measured by the end of each period of time selected. To avoid confunding effects of food intake, the animals were fasted 16 hours before. Our results showed rapid increase in serum triglycerides, total cholesterol, LDL-C and glycemic levels. No significant differences were observed for HDL-C or VLDL serum levels. Our study addresses the importance to observe the possible family history of dyslipidemia or diabetes, and control any other cardiovascular and diabetes risk factors when using protease inhibitors.

Los inhibidores de la proteasa (IP), que forman parte de la terapia HAART (terapia antirretroviral altamente activa), son inhibidores selectivos y competitivos de la proteasa, enzima crucial para la maduración, infección y replicación viral. Un síndrome lipodistrófico, asociado a hiperglucemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, hipertensión e hiperinsulinemia, ha sido relatado en pacientes tratados con HAART. Las anomalías metabólicas asociadas a la HAART fueron relacionadas, inicialmente, a los inhibidores de la proteasa, principalmente el Ritonavir, pero los mecanismos que relacionados a estas alteraciones metabólicas son poco comprendidos. Dado que los IP son posibles candidatos a fármacos de elección para tratamiento de otras enfermedades, como hepatitis C, malaria y algunos tipos de cáncer, es importante esclarecer las alteraciones metabólicas asociadas a los inhibidores de la proteasa. Ratas Wistar fueron tratadas dos veces por semana con 30 mg/kg de Ritonavir por 4 y 8 semanas. Fueron determinados los niveles de colesterol total, HDL, LDL, VLDL, triglicéridos y glucemia, al final de cada período considerado. Para evitar la interferencia de la ingestión de alimentos en las determinaciones de laboratorio, los animales fueron sometidos a un ayuno previo de 16 horas. Nuestros resultados mostraron un rápido aumento sérico de los niveles de triglicéridos, colesterol total, LDL-C y glucemia. No se observaron diferencias significativas para los niveles séricos de HDL-C o VLDL. Nuestro estudio apunta a la importancia de considerar los posibles antecedentes familiares de dislipidemia o diabetes, y controlar cualquier otro factor de riesgo cardiovascular y de diabetes cuando se utilizan los inhibidores de la proteasa.

Ergotamina e inhibidores de la proteasa: impacto clínico de las interacciones farmacológicas: presentación de dos casos / Ergotamine and protease inhibitors: clinical impact of drugs interactions: report of two cases

Las interacciones medicamentosas constituyen un factor relevante en lo que a la alteración de la terapéutica se refiere. Dicha importancia debería ser valorada de forma permanente y su detección y prevención deberían constituir dos de los ejes centrales de la actuación del equipo de salud en su ejercicio profesional. La polifarmacia y la automedicación son dos puntos a supervisar. A su vez, la subnotificación al ente regulatorio es una constante que impide la toma de medidas correctivas por parte del mismo. La difusión de alertas y la educación del paciente son medidas fundamentales en este aspecto. Se presentan dos casos que describen el impacto clínico de las interacciones en pacientes ambulatorios.

Drug interactions are a relevant factor as far as the alteration of therapy is concerned. Such an importance should be assessed on an ongoing basis and its detection and prevention should be two of the cornerstones of the health team's performance inpractice. Polypharmacy and self-medication are two points to be monitored. At the same time, the underreporting to the Regulating Entity is a constant that prevents it from taking corrective actions. Warnings dissemination and patient education are key steps at this point. Two cases are presented describing the clinical impact of the interactions on outpatients.

Riesgo cardiovascular en el paciente con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana que recibe tratamiento antirretroviral / Cardiovascular risk in patients with human immunodeficiency virus infection receiving

Con el advenimiento de la terapia antirretroviral, los pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana viven más tiempo y con mejor calidad de vida. Sin embargo, estudios epidemiológicos recientes sugieren un aumento del riesgo de enfermedad ateroesclerótica prematura en esta población, especialmente si reciben algún inhibidor de la proteasa, dentro de su esquema de tratamiento. Se realiza un estudio epidemiológico, observacional, analítico, transversal, para establecer el riesgo cardiovascular clínico, bioquímico e imaginológico en pacientes con el virus de la inmunodeficiencia humana, procedentes del Complejo Hospitalario Universitario Ruiz y Páez, Ciudad Bolívar, octubre 2008–2010. Se evaluaron 119 pacientes, con edad media de 42 años. El 52% recibió algún inhibidor de la proteasa. El 69% fueron hombres. Los pacientes que recibieron un inhibidor de la proteasa presentaron en promedio valores de presión arterial en el rango normal alto. Los valores de colesterol total estuvieron dentro de lo normal. Se observó una media muy baja de colesterol HDL independiente del esquema de tratamiento. La frecuencia de tabaquismo fue de 47%. La presencia de diabéticos osciló entre 1,75% y 3,22%. Los pacientes que recibieron inhibidor de la proteasa tuvieron mayor porcentaje de riesgo cardiovascular según el Framingham Risk Score. Según los valores de la proteína C reactiva ultrasensible ningún paciente presentó riesgo bajo y el 77,32% presentó riesgo alto. El grosor intima-media carotideo estuvo aumentado en el paciente con inhibidor de la proteasa (P=0,003). Se estableció asociación entre un riesgo clínico moderado y un grosor intima-media carotideo superior al percentil 50 (P<0,001, OR=7,04, IC 95%=2,97-16,68). La presencia de grosor-media carotideo aumentado cuando el riesgo es moderado, obligaría a la re-estratificación y por ende al tratamiento intensivo de los factores de riesgo en esta población.

With the advent of antiretroviral therapy or HAART, patients with HIV/AIDS live longer and had better quality of life. However, recent studies suggest increased rates of premature atherosclerotic disease in this population, especially if they receive a regimen with a protease inhibitor. An epidemiologic, observational, analytic, prevalence study was conducted to establish cardiovascular risk using clinical, laboratory and imaging techniques, in patients with HIV/AIDS receiving HAART, from the Hospital Universitario Ruiz y Páez, Ciudad Bolívar, october 2008-2010. 119 patients were evaluated. Average age was 42 years. 52% of the patients received a protease inhibitor. 69% were men. Patients receiving a protease inhibitor were pre-hypertense. Cholesterol values were within normal. There was a very low average of HDL-cholesterol. The frequency of current smoking was 47%. The presence of diabetes was 3.22%. Patients receiving protease inhibitor had a higher percentage of cardiovascular risk according to Framingham Risk Score. No patient had low risk by CRP values, while 77.32% had a high risk. This trend was observed equally in both groups. The carotid intima-media thickness in patients with HIV with protease inhibitor was increased (P=0,003). There were association between moderate and high clinical risk and carotid intima-media thickness above the percentile 50 (P<0.001, OR=7.04,95% CI=2.97 to 16.68). The presence of increased carotid intima-media thickness when the risk is moderate, would require the re-stratification and hence intensive treatment of risk factors in this population.