Front-line therapy for brain metastases and non-brain metastases in advanced epidermal growth factor receptor-mutated non-small cell lung cancer: a network meta-analysis / 中华医学杂志(英文版)

BACKGROUND@#The brain is a common metastatic site in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC), resulting in a relatively poor prognosis. Systemic therapy with epidermal growth factor receptor (EGFR)-tyrosine kinase inhibitors (TKIs) is recommended as the first-line treatment for EGFR -mutated, advanced NSCLC patients. However, intracranial activity varies in different drugs. Thus, brain metastasis (BM) should be considered when choosing the treatment regimens. We conducted this network meta-analysis to explore the optimal first-line therapeutic schedule for advanced EGFR -mutated NSCLC patients with different BM statuses.@*METHODS@#Randomized controlled trials focusing on EGFR-TKIs (alone or in combination) in advanced and EGFR -mutant NSCLC patients, who have not received systematic treatment, were systematically searched up to December 2021. We extracted and analyzed progression-free survival (PFS) and overall survival (OS). A network meta-analysis was performed with the Bayesian statistical model to determine the survival outcomes of all included therapy regimens using the R software. Hazard ratios (HRs) and 95% confidence intervals (CIs) were used to compare intervention measures, and overall rankings of therapies were estimated under the Bayesian framework.@*RESULTS@#This analysis included 17 RCTs with 5077 patients and 12 therapies, including osimertinib + bevacizumab, aumolertinib, osimertinib, afatinib, dacomitinib, standards of care (SoC, including gefitinib, erlotinib, or icotinib), SoC + apatinib, SoC + bevacizumab, SoC + ramucirumab, SoC + pemetrexed based chemotherapy (PbCT), PbCT, and pemetrexed free chemotherapy (PfCT). For patients with BM, SoC + PbCT improved PFS compared with SoC (HR = 0.40, 95% CI: 0.17-0.95), and osimertinib + bevacizumab was most likely to rank first in PFS, with a cumulative probability of 34.5%, followed by aumolertinib, with a cumulative probability of 28.3%. For patients without BM, osimertinib + bevacizumab, osimertinib, aumolertinib, SoC + PbCT, dacomitinib, SoC + ramucirumab, SoC + bevacizumab, and afatinib showed superior efficacy compared with SoC (HR = 0.43, 95% CI: 0.20-0.90; HR = 0.46, 95% CI: 0.31-0.68; HR = 0.51, 95% CI: 0.34-0.77; HR = 0.50, 95% CI: 0.38-0.66; HR = 0.62, 95% CI: 0.43-0.89; HR = 0.64, 95% CI: 0.44-0.94; HR = 0.61, 95% CI: 0.48-0.76; HR = 0.71, 95% CI: 0.50-1.00), PbCT (HR = 0.29, 95% CI: 0.11-0.74; HR = 0.31, 95% CI: 0.15-0.62; HR = 0.34, 95% CI: 0.17-0.69; HR = 0.34, 95% CI: 0.18-0.64; HR = 0.42, 95% CI: 0.21-0.82; HR = 0.43, 95% CI: 0.22-0.87; HR = 0.41, 95% CI: 0.22-0.74; HR = 0.48, 95% CI: 0.31-0.75), and PfCT (HR = 0.14, 95% CI: 0.06-0.32; HR = 0.15, 95% CI: 0.09-0.26; HR = 0.17, 95% CI: 0.09-0.29; HR = 0.16, 95% CI: 0.10-0.26; HR = 0.20, 95% CI: 0.12-0.35; HR = 0.21, 95% CI: 0.12-0.39; HR = 0.20, 95% CI: 0.12-0.31; HR = 0.23, 95% CI: 0.16-0.34) in terms of PFS. And, SoC + apatinib showed relatively superior PFS when compared with PbCT (HR = 0.44, 95% CI: 0.22-0.92) and PfCT (HR = 0.21, 95% CI: 0.12-0.39), but similar PFS to SoC (HR = 0.65, 95% CI: 0.42-1.03). No statistical differences were observed for PFS in patients without BM between PbCT and SoC (HR = 1.49, 95% CI: 0.84-2.64), but both showed favorable PFS when compared with PfCT (PfCT vs. SoC, HR = 3.09, 95% CI: 2.06-4.55; PbCT vs. PfCT, HR = 0.14, 95% CI: 0.06-0.32). For patients without BM, osimertinib + bevacizumab was most likely to rank the first, with cumulative probabilities of 47.1%. For OS, SoC + PbCT was most likely to rank first in patients with and without BM, with cumulative probabilities of 46.8%, and 37.3%, respectively.@*CONCLUSION@#Osimertinib + bevacizumab is most likely to rank first in PFS in advanced EGFR -mutated NSCLC patients with or without BM, and SoC + PbCT is most likely to rank first in OS.

Tratamientos de primera línea para pacientes estadio IV con adenocarcinoma pulmonar de mutación EGFR / First-line treatments for stage IV patients with EGFR-mutated lung adenocarcinoma

Lung cancer is one of the leading causes of death in the world. Current treatments act directly on the signal transduction pathways in cancer cells, mainly. One of the main pathways is associated with the Epidermal Growth Factor (EGFR), whose mutations leads to uncontrolled cell proliferation and a higher rate of cell invasion. Activating mutations in the EGFR gene, which includes deletions in exon 19 and the L858R mutation in exon 21, were detected in most patients with non-small cell lung cancer (NSCLC). Studies of EGFR tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs) such as Gefitinib, Erlotinib and Afatinib, compared with platinum-based treatments, showed that EGFR-TKIs produce increased disease-free survival, although only in patients whose cancers harbor activating mutations in the EGFR gene. Clinical trials also demonstrated that EGFR-TKIs are effective as first-line therapies in stage IV pulmonary adenocarcinoma. Here, the main aspects of the activation of the EGFR pathway in NSCLC will be reviewed, highlighting the importance for health professionals of correctly identifying activating mutations in the EGFR gene and acting quickly at the molecular level based on aforementioned treatments. (AU)

Eficacia y seguridad de afatinib como tratamiento de primera línea en pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado (estadios IIIB/IV), con mutaciones activadoras del gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico, con contraindicación a erlotinib por hipersensibilidad / Efficacy and safety of afatinib as first-line treatment in adult patients with advanced non-small cell lung cancer (stages IIIB/IV), with activating mutations of the epidermal growth factor receptor gene, with contraindication to erlotinib due to hypersensitivity

INTRODUCCIÓN: El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) es la causa más frecuente (85 % - 90 %) de tumores pulmonares malignos que generalmente afectan a adultos que fuman y que tienen ≥ 65 años. En Perú, en 2017, el cáncer de pulmón fue la segunda causa de muerte entre todos los cánceres, con una mortalidad anual de 8.8 muertes por cada 100,000 personas.  La terapia de primera línea del CPCNP avanzado (estadio IIIB/IV) depende del estado de las mutaciones conductoras oncogénicas, la expresión de PD-L1 y la histología. Así, para los casos en los que se detecta una mutación sensibilizante1 del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR, por sus siglas en inglés), se recomienda ofrecer una terapia dirigida contra el EGFR utilizando los inhibidores de la tirosina quinasa del EGFR (de aquí en adelante llamados TKI, por sus siglas en inglés) de primera línea (e.g., erlotinib, afatinib).  En el Seguro Social de Salud del Perú (EsSalud), los pacientes con CPCNP avanzado cuyos tumores poseen mutaciones positivas2 del EGFR disponen de erlotinib como tratamiento de primera línea según lo establecido en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. Sin embargo, existe un grupo de pacientes que presentan eventos adversos (EA) cutáneos severos (grado 3 o mayor) asociados al tratamiento con erlotinib, quienes, en ciertos casos, requerirán de la discontinuación de uso del medicamento, a pesar del manejo óptimo de las toxicidades cutáneas (e.g., reducción de dosis). En este grupo de pacientes con hipersensibilidad a erlotinib (contraindicación de uso), los médicos especialistas de la institución sugieren el uso de un TKI alternativo: afatinib. OBJETIVO: Evaluar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de afatinib, en comparación con la quimioterapia, en pacientes adultos con CPCNP avanzado, con mutaciones activadoras3 del gen del EGFR, con contraindicación a erlotinib por hipersensibilidad. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Afatinib: Afatinib es un inhibidor selectivo e irreversible de la actividad de la tirosina quinasa de los receptores de la familia ErbB: EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), HER3 (ErbB3) y HER4 (ErbB4). Afatinib se une en forma covalente a los dominios de la tirosina quinasa de estos receptores e inhibe irreversiblemente la autofosforilación de la tirosina quinasa, lo que resulta en un bloqueo de las señales de los receptores ErbB (European Medicines Agency 2019). METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de afatinib, en comparación con la quimioterapia, en pacientes adultos con CPCNP avanzado, con mutaciones activadoras del gen del EGFR, con contraindicación a erlotinib por hipersensibilidad. Se utilizó la base de datos The Cochrane Library, PubMed, LILACS y el metabuscador TRIP Database, priorizándose evidencia proveniente de ensayos clínicos aleatorizados. Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluaciones de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, incluyendo el Scottish Medicines Consortium (SMC), el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), la Haute Autorité de Santé (HAS), el Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), además de la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA) y páginas web de sociedades especializadas en cáncer de pulmón. Se hizo una búsqueda adicional en la página web de clinicaltrials.gov, para poder identificar ensayos clínicos en curso o que no hayan sido publicados para, de este modo, disminuir el riesgo de sesgo de publicación. La búsqueda sistemática se basó en una metodología escalonada, la cual consistió en la búsqueda inicial de estudios secundarios (tipo revisiones sistemáticas con o sin metaanálisis). RESULTADOS: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de afatinib, en comparación con la quimioterapia, en pacientes adultos con CPCNP avanzado, con mutaciones activadoras del gen del EGFR, con contraindicación a erlotinib por hipersensibilidad. Dado que no se identificaron estudios en una población específica de pacientes con contraindicación a erlotinib, se procedió a revisar la evidencia para la población general de pacientes con CPCNP avanzado, con mutaciones activadoras del gen del EGFR. CONCLUSIONES: Dado que no se identificaron estudios en la población específica de pacientes con contraindicación a erlotinib, se procedió a revisar la evidencia para la población general de pacientes con CPCNP avanzado, con mutaciones activadoras del gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico. En líneas generales, todas las GPC y ETS basaron sus recomendaciones y/o conclusiones en los resultados de los estudios LUX-Lung 3 y/o LUX-Lung 6. La evidencia procedente de los estudios LUX-Lung 3 y LUX-Lung 6 muestra que afatinib comparado con la quimioterapia ofrece un beneficio clínico en términos de una mayor sobrevida global (aproximadamente 11 meses adicionales) en los pacientes con CPCNP metastásico, ECOG 0-1 y mutaciones del EGFR tipo Del19, sin tratamiento previo. Además, afatinib tuvo un perfil de seguridad similar al de la quimioterapia con cisplatino más pemetrexed y un mejor perfil de seguridad que la quimioterapia con gemcitabina más cisplatino, en términos de EA severos, EA serios y discontinuación debido a EA. A diferencia de las GPC identificadas, que recomendaron el uso de afatinib en la población general de pacientes con CPCNP y mutaciones positivas del EGFR, esta evaluación de la evidencia identificó que los pacientes con mutaciones Del19 serían el subgrupo con mayor probabilidad de beneficiarse del tratamiento con afatinib. Por otro lado, no se identificó evidencia directa que sustente el uso de afatinib en el grupo de pacientes previamente tratados. Sin embargo, tal como se menciona en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 041-SDEPFyOTSDETS-IETSI-2019: Eficacia y Seguridad de erlotinib en pacientes adultos con CPCNP, metastásico o irresecable, con mutación del gen del EGFR, tras fallo a al menos una línea de quimioterapia, se valora que la evidencia del uso de afatinib en el contexto de primera línea puede ser extrapolada al grupo de pacientes que han sido previamente tratados con quimioterapia sistémica y que han experimentado hipersensibilidad severa a erlotinib. Adicionalmente, es importante analizar el contexto de intercambio de TKI (de erlotinib a afatinib) debido a EA cutáneos severos como resultado de uma hipersensibilidad a erlotinib (contraindicación de uso) en pacientes con CPCNP avanzado y mutación del EGFR, ya que es el grupo específico de pacientes en quienes se propone el uso de afatinib en la institución. Así, si bien la evidencia sobre el intercambio de TKI debido a EA es limitada, algunas series de casos han sugerido que esta aproximación proporciona un efecto beneficioso en pacientes con CPCNP avanzado y mutaciones del EGFR. Además, el intercambio de erlotinib a afatinib podría justificarse biológicamente dada las diferencias en las estructuras químicas de erlotinib y afatinib, que podrían influir en los EA asociados con estos medicamentos. De este modo, teniendo en cuenta que los pacientes que recibirían un segundo TKI tendrían que haber demostrado no tener una mutación resistente a TKI, se estima que los pacientes que discontinúan el tratamiento con erlotinib debido a hipersensibilidad severa aún podrían beneficiarse de "cambiar" a un segundo TKI (afatinib). Con ello, y considerando la experiencia de uso de TKI a nivel institucional y la opinión favorable por parte de los médicos especialistas de la institución, el equipo evaluador del IETSI encuentra suficientes argumentos técnicos para aprobar el uso de afatinib en pacientes adultos con CPCNP avanzado, con mutaciones activadoras del gen del EGFR (Del19), con contraindicación a erlotinib por hipersensibilidad. Por lo expuesto, el IETSI aprueba el uso de afatinib en pacientes adultos con CPCNP avanzado, con mutaciones activadoras del gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico, con contraindicación a erlotinib por hipersensibilidad, según lo establecido en el Anexo N° 1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a los resultados obtenidos de los pacientes que reciban este tratamiento, a los reportes de seguridad que puedan surgir durante farmacovigilancia activa y nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.