Modulação autonômica e atividade cronotrópica durante exercício aeróbio em pacientes que utilizam atenolol / Autonomic modulation and chronotropic activity during aerobic exercise in patients using atenolol

Introduction: The negative chronotropic effect of beta-blockers (BB) can modify itself according to its pharmacokinetics. Objective: To investigate the influence of pharmacokinetics of beta-blockers in heart rate (HR) and autonomic activity (AA) in response to the exercise. Methods: Three groups of hypertensive patients, users of atenolol (n=9), enalapril, (n=8), and a normotensive control group (n=8), performed two sessions of moderate exercise on a cycloergometer, during 40 minutes, whereby 2 hours (Session I), or 23 hours after drug administration (Session II). Records of electrocardiogram were made before, during and after the exercises. Results: The HR was lower in session I comparing with session II of the atenolol group during the exercise. There were no differences in the components of low and high frequency of AA between these sessions. Conclusions: These results confirm the negative chronotropic effect of BB. However, the absence of changes in AA suggests that other mechanisms may be contributing to this phenomenon.

Introdução: O efeito cronotrópico negativo dos betabloqueadores pode modificar-se de acordo com sua farmacocinética. Objetivo: Investigar a influência da farmacocinética dos betabloqueadores na frequência cardíaca (FC) e atividade autonômica (AA) em resposta ao exercício. Método: Três grupos de hipertensos, usuários de atenolol, n=9, enalapril, n=8 e um controle normotenso, n=8, realizaram duas sessões de exercício moderado em cicloergômetro, com duração de 40 minutos, sendo 2 horas (sessão I), ou 23 horas após administração do fármaco (sessão II). Registros de eletrocardiograma foram feitos antes, durante e após os exercícios. Resultados: A FC, durante o exercício, foi menor na sessão I, quando comparada com a sessão II do grupo atenolol. Não se observou diferenças nos componentes de baixa e alta frequência da AA entre essas sessões. Conclusão: Esses resultados confirmam o efeito cronotrópico negativo dos BB. No entanto, a ausência de alterações na AA sugere que outros mecanismos podem estar contribuindo para esse fenômeno.

Effect of cardiopulmonary bypass on the pharmacokinetics of propranolol and atenolol

The pharmacokinetics of some β-blockers are altered by cardiopulmonary bypass (CPB). The objective of this study was to compare the effect of coronary artery bypass graft (CABG) surgery employing CPB on the pharmacokinetics of propranolol and atenolol. We studied patients receiving oral propranolol with doses ranging from 80 to 240 mg (N = 11) or atenolol with doses ranging from 25 to 100 mg (N = 8) in the pre- and postoperative period of CABG with moderately hypothermic CPB (32°C). On the day before and on the first day after surgery, blood samples were collected before β-blocker administration and every 2 h thereafter. Plasma levels were determined using high-performance liquid chromatography and data were treated by pharmacokinetics-modelling. Statistical analysis was performed using ANOVA or the Friedman test, as appropriate, and P < 0.05 was considered to be significant. A prolongation of propranolol biological half-life from 5.41 ± 0.75 to 11.46 ± 1.66 h (P = 0.0028) and an increase in propranolol volume of distribution from 8.70 ± 2.83 to 19.33 ± 6.52 L/kg (P = 0.0032) were observed after CABG with CPB. No significant changes were observed in either atenolol biological half-life (from 11.20 ± 1.60 to 11.44 ± 2.89 h) or atenolol volume of distribution (from 2.90 ± 0.36 to 3.83 ± 0.72 L/kg). Total clearance was not changed by surgery. These CPB-induced alterations in propranolol pharmacokinetics may promote unexpected long-lasting effects in the postoperative period while the effects of atenolol were not modified by CPB surgery.

Desenvolvimento, caracterização e avaliação de um sistema osmótico do tipo bicamada / Development, characterization and evaluation of a bilayer osmotic release system

Os comprimidos osmóticos do tipo bicamada ou "push pull" são sistemas reservatórios constituídos de um núcleo bicamada, circundado por uma membrana semipermeável e com um orifício de liberação perfurado a laser que permitem a liberação do fármaco através da cinética de ordem zero. Este sistema possui a vantagem de apresentar uma liberação controlada e não influenciada pelos fatores fisiológicos do trato gastrointestinal, permitindo aplicações terapêuticas para novos fármacos e inclusive para fármacos já existentes. O presente projeto contemplou as etapas de desenvolvimento, caracterização e avaliação de um sistema osmótico do tipo bicamada ou "push pull", para veiculação do atenolol, um beta bloqueador de grande importância na terapia antihipertensiva. Após a padronização e validação da metodologia analítica, estudos de compatibilidade entre o fármaco e os excipientes através da análise calorimétrica e espectroscopia no infravermelho (pré-formulação), a produção, a caracterização da membrana de revestimento e, por fim, a avaliação do desempenho dos núcleos osmóticos foram realizados. Assim, três lotes, com 4kg cada, foram produzidos para determinação do peso médio e do ferramenta I adequados, além da proporção entre os excipientes da formulação. O processo de compressão deu origem aos núcleos osmóticos do tipo bicamada que foram submetidos à avaliação físico-química como determinação do peso médio, da dureza, da friabilidade e da espessura. Além disso, padronizou-se o processo de revestimento dos núcleos com membrana semipermeável e avaliou-se o perfil de captação de água dos núcleos resultantes (Swelling)...

Influência da circulação extracorpórea sobre as concentrações plasmáticas de atenolol / Influence of cardiopulmonary bypass on the plasma concentrations of atenolol

FUNDAMENTO: Os betabloqueadores são usados no tratamento da angina pectoris e outras doenças coronarianas isquêmicas, reduzindo mortalidade e eventos cardiovasculares. O atenolol é um betabloqueador hidrofílico, de absorção gastrointestinal, extensão de distribuição pequena e eliminação função renal-dependente. OBJETIVO: O objetivo deste estudo é o de determinar a variabilidade inter-individual do atenolol em pacientes coronarianos. MÉTODOS: Quantificou-se o atenolol plasmático em 6 amostras sangüíneas coletadas no pré-operatório de sete indivíduos portadores de insuficiência coronariana e indicação cirúrgica de revascularização do miocárdio, tratados cronicamente com atenolol, com doses diárias variando entre 25 a 100 mg PO. Todos os pacientes apresentavam função renal dentro da normalidade ou levemente reduzida. RESULTADOS: As concentrações plasmáticas obtidas evidenciaram decaimento monoexponencial, confirmando que o atenolol apresenta farmacocinética de primeira ordem nas doses empregadas para o controle da insuficiência coronariana grave (médias ± DP): 123 ± 56, 329 ± 96, 288 ± 898, 258 ± 85, 228 ± 79 e 182 ± 73 ng/mL, nos tempos zero, 2, 4, 6, 8 e 12 horas após a administração da dose. Registrou-se pequena variabilidade inter-pacientes nas concentrações plasmáticas de atenolol no grupo investigado tratado em regime de doses múltiplas, devido à característica hidrofílica do fármaco. Registrou-se ainda, maior persistência do atenolol nos pacientes coronarianos investigados, comparado a indivíduos saudáveis. CONCLUSÃO: Em virtude da sua cardioseletividade e baixa variabilidade, sugere-se que o atenolol deve ser empregado como fármaco de primeira escolha para o tratamento da síndrome coronariana aguda e outras doenças cardiovasculares.

BACKGROUND: Betablockers are used in the treatment of angina pectoris and others ischemic coronary diseases, reducing mortality and cardiovascular events. Atenolol is a hydrophilic betablocker which is characterized by gastrointestinal absorption, small extent of distribution and renal function-dependent elimination. OBJECTIVE: The study objective was to determine the inter-individual variability of atenolol in coronary patients. METHODS: Plasma atenolol was quantified in six blood samples collected during the preoperative period from seven patients with coronary insufficiency and surgical indication, chronically treated with atenolol PO 25 to 100 mg/day. All patients presented a normal or slightly reduced renal function. RESULTS: All enrolled patients presented normal or slightly reduced renal function as a result of age and underlying disease. Atenolol plasma concentrations showed a monoexponential decline, confirming the first-order pharmacokinetics at the doses employed for the control of coronary insufficiency (mean ± SD): 123 ± 56, 329 ± 96, 288 ± 898, 258 ± 85, 228 ± 79 and 182 ± 73 ng/ml at times zero, 2, 4, 6, 8 and 12h after dose administration. The investigated group showed a small inter-patient variability of atenolol administrated at multiple regimens due to the hydrophilic characteristic of the drug. Furthermore, accumulation of atenolol administered chronically was greater in coronary patients, compared to healthy subjects. CONCLUSION: In view of its cardio-selectivity and low-variability, atenolol should be used as the first-choice drug for the treatment of acute coronary syndrome and other cardiovascular diseases.

Avaliação da disposição cinética do atenolol em pacientes coronarianos submetidos à revascularização do miocárdio. Influência da circulação extracorpórea sobre as concentrações plasmáticas do atenolol no intra-operatório de cirurgia cardíaca / Evaluation of the kinetic disposition of atenolol in coronary patients submitted to coronary artery bypass grafting surgery. Influence of the cardiopulmonary bypass on the plasma concentrations of atenolol during the intra-operative period of cardiac

Pacientes submetidos à revascularização do miocárdio (RM), frequentemente utilizam betabloqueadores no pré-operatório para o controle da angina pectoris, e continuam o tratamento após a cirurgia, para a redução de mortalidade e complicações cardiovasculares perioperatórias. Entretanto, a circulação extracorpórea (CEC), empregada na maioria das cirurgias cardíacas, pode alterar as concentrações plasmáticas e a disposição cinética de muitos fármacos, e consequentemente seus efeitos terapêuticos. O atenolol é um beta-bloqueador altamente hidrossolúvel, de absorção incompleta e eliminação renal-dependente. O objetivo deste estudo foi o de investigar a influência da CEC sobre as concentrações plasmáticas do atenolol no intra-operatório de cirurgia cardíaca, além de comparar a sua farmacocinética no pré e pós-operatório de RM com CEC, em pacientes com angina instável grave. Investigou-se ainda, a variabilidade das concentrações plasmáticas do atenolol no período que antecede a cirurgia cardíaca. Na primeira etapa, avaliaram-se 19 pacientes coronarianos, em terapia crônica com atenolol PO, submetidos à cirurgia cardíaca com ou sem CEC. Na segunda parte, investigaram-se os períodos pré e pós-cirúrgico de 7 pacientes com angina instável, submetidos à RM com CEC e tratados com atenolol PO em regime de doses múltiplas. Todos os pacientes investigados apresentavam função renal dentro da normalidade ou leve disfunção renal, decorrente da idade e da insuficiência coronariana. O monitoramento do atenolol plasmático no intra-operatório de RM e o estudo farrnacocinético realizado antes e após a revascularização, exigiram coletas de amostras sangüíneas seriadas. A quantificação do atenolol em plasma foi realizada através da cromatografia líquida de alta eficiência com detector de fluorescência e consistiu num procedimento analítico rápido, simples e de baixo custo. Apenas 200 ‘mü’L de plasma foram utilizados em cada análise cromatográfica...

Disposição cinética do atenolol em pacientes coronarianos submetidos a revascularização do miocárdio / Kinetic disposition of atenolol in coronary patients submitted to the CABG surgery

A isquemia miocárdica é um importante fator de risco para a mortalidade e eventos cardiovasculares no perioperatório de cirurgias cardíacas e não-cardíacas, sendo que a administração profilática de 'beta'-bloqueadores nesse período, reduz estes riscos. Sabe-se que alterações fisiológicas ocorridas durante a cirurgia de revascularização do miocárdio (RM) com circulação extracorpórea (CEC) podem afetar as concentrações plasmáticas e a cinética de muitos fármacos. Neste estudo, investigou-se a farmacocinética do atenolol em pacientes com angina instável e sem prejuízo renal, submetidos à revascularização com CEC e em terapia crônica com atenolol peroral. O estudo farmacocinético exigiu coleta de amostras sangüíneas seriadas após as doses pré- e pós-operatória. Comparado ao pré-operatório, registrou-se redução não significativa no volume de distribuição e na depuração plasmática após a cirurgia, permanecendo inalterada a meia-vida biológica (p>0,05). Uma correlação linear negativa entre meia-vida e depuração pode ser estabelecida nos dois períodos do estudo (r: -0,77, p= 0,06 no pré-operatório e r: -0,89, p= 0,06 no pós-operatório), enquanto que se estimou correlação linear direta entre volume de distribuição e meia-vida biológica apenas no pré-cirúrgico (r: 0,54, p= 0,03 no pré-operatório e r: 0,09, p= 0,03 no pós-operatório). Conclui-se que a cirurgia de revascularização auxilia no restabelecimento da extensão da distribuição do atenolol

Myocardium ischemia is an important factor of risk for mortality and cardiovascular events in the perioperative period of cardiac and non cardiac surgeries. However, the prophylactic administration of b-blocker agents could reduce these risks. Physiologic changes, occurred during the coronary artery bypass graft (CABG) surgery with cardiopulmonary bypass (CPB), could alter plasma concentration and pharmacokinetics of many drugs. This study investigated the pharmacokinetics of atenolol in patients with unstable angina and without renal dysfunction, submitted to CABG surgery and treated chronically with atenolol PO. For pharmacokinetic analysis, 13 blood samples were collected after doses administrated pre- and post-operatively. Compared to the pre-operative period, it was verified a non-significant reduction in the apparent volume of distribution and plasma clearance after the surgery, remaining unchanged the biological half-life, p>0.05 (NS). A negative linear correlation between plasma clearance and elimination half-life was demonstrated in both periods of the study (r: -0.77 p=0.06, pre-surgery and r: -0.89, p=0.06, post-surgery), while a correlation between volume of distribution and biological half-life was established only before revascularization (r: 0,54 p= 0,03 , pre-surgery and r: 0,09, p=0,03, post-surgery). We suggest that the CABG surgery leads to the normalization of the extension of distribution of atenolol

Influência da cirurgia de revascularização miocárdica com circulação extracorpórea sobre a farmacocinética do propranolol e do atenolol / Influence of Coronary Artery Bypass Grafting Surgery Employing Cardiopulmonary Bypass in the Pharmacokinetics of Propranolol and Atenolol

Níveis plasmáticos e farmacocinética de beta-bloqueadores podem ser alterados por hipotermia e circulação extracorpórea (H-CEC). Avaliou-se, em pacientes submetidos a revascularização miocárdica (RM) com H-CEC, a farmacocinética do propranolol (n=11) e do atenolol (n=8) nos períodos pré e pós-operatório. Observou-se aumento da meia vida biológica e volume de distribuição apenas para o propranolol. O clearance total permaneceu inalterado para os dois fármacos e ocorreu aumento da concentração plasmática de propranolol do início até o final da H-CEC. Os resultados mostram que a RM com H-CEC induz alterações farmacocinéticas diferentes para o propranolol e o atenolol / Plasma levels and pharmacokinetics of betablockers may be altered by hypothermic cardiopulmonary bypass (H-CPB). We evaluated the pharmacokinetics of propranolol (n=11) and atenolol (n=8) pre and postoperatively in patients submitted to coronary artery bypass grafting surgery (CABG) employing H-CPB. Increase of biological half-life and volume of distribution was observed only for propranolol. The total clearance remained unchanged for both drugs and an increase in plasma propranolol was observed from the beginning to the end of H-CPB. Data obtained show that CABG employing H-CPB influences the propranolol and atenolol pharmacokinetics in distinct ways.

Equivalencia terapéutica de atenolol: relación entre la liberación y el efecto clínico esperado / Therapeutic equivalency of atenolol: relationship between release and clinical expected effect

De acuerdo con el enfoque sistémico de la Biofarmacia, el efecto clínico de un medicamento se evalúa por la relación de ganancia establecida desde la liberación del fármaco, mediando su distribución farmacocinética, hasta el efecto clínico observado. De ahí que el actual criterio para valorar la efectividad de iguales medicementos pero de diferente procedencia de manufactura, sea el integrar la correspondencia de diversos factores que determinarán su respuesta clínica. A los efectos de establecer la posible biequivalencia del atenolol genérico de producción nacional, se estudia su comportamiento frente a otro producto de marca registrada, el innovador. Se realizaron ensayos para determinar su perfil de disolución, tanto como la mediciones de nivel sanguíneo del fármaco durante el régimen de dosificación, hasta alcanzar el estado estacionario. Las muestras sanguíneas se colectaron a intervalos preestablecidos para analiza los criterios farmacocinéticos en 12 pacientes hipertensos