Butirato de sodio como agente coadyuvante de la acción radioprotectora de la amifostina / Sodium butyrate as a coadyuvant agent of the radioprotecting action of amifostine / Butirato de sódio como agente coadjuvante da ação radioprotetora da amifostina

Entre los escasos radioprotectores en uso, la amifostina resulta eficaz para reducir la toxicidad aguda inducida por la radiación ionizante. Sin embargo, presenta efectos tóxicos importantes que impiden su uso repetido o en dosis altas. Es necesario entonces desarrollar radioprotectores menos tóxicos, por sí mismos o como coadyuvantes de la amifostina en dosis bajas. Se expusieron ratas Sprague-Dawley a una dosis de rayos X de 6 Gy (cuerpo entero). Se ensayó el butirato de sodio como mitigante luego de una dosis baja de amifostina previa a la irradiación. A distintos tiempos después de la irradiación se realizó el recuento de eritrocitos, leucocitos y la fórmula leucocitaria. Los efectos genotóxicos se evaluaron en leucocitos de sangre mediante el ensayo Cometa. Se realizaron también estudios de supervivencia a 60 días y la evaluación histológica del duodeno e intestino grueso. El efecto del tratamiento resultó moderadamente protector respecto de la recuperación de los valores normales de eritrocitos, leucocitos y la fórmula leucocitaria en los animales sobrevivientes en ambos sexos, así como de los epitelios intestinales y el ADN de los leucocitos. También aumentó significativamente la sobrevida a 60 días. La radioprotección con amifostina en una dosis baja seguida de una mitigación con butirato fue claramente significativa.

Among the few radioprotectors in use, amifostine is effective in reducing the acute toxicity induced by ionizing radiation. However, it has important toxic effects that prevent its repeated use or in high doses. It is necessary then to develop less toxic radioprotectors, by themselves or as adjuvants of amifostine in low doses. Sprague-Dawley rats were exposed to an X-ray dose of 6 Gy (whole body). Sodium butyrate was tested as a mitigant after a low dose of amifostine prior to irradiation. At different times after the irradiation, the erythrocytes, leukocytes and the leukocyte formula were counted. Genotoxic effects were evaluated in blood leukocytes by the Comet assay. Sixty-day survival studies and histological evaluation of the duodenum and large intestine were also performed. The effect of the treatment was moderately protective with respect to the recovery of the normal values of erythrocytes, leukocytes and the leukocyte formula in the surviving animals in both sexes as well as for the intestinal epithelia and leukocytes DNA. It also significantly increased the 60-day survival. The radioprotection with amifostine in a low dose followed by mitigation with butyrate was clearly significant.

Entre os poucos radioprotetores em uso, a amifostina é eficaz na redução da toxicidade aguda induzida pela radiação ionizante. No entanto, tem importantes efeitos tóxicos que impedem seu uso repetido ou em altas doses. É necessário, então, desenvolver radioprotetores menos tóxicos, isoladamente ou como coadjuvantes da amifostina em baixas doses. Ratos Sprague-Dawley foram expostos a uma dose de raios X de 6 Gy (corpo inteiro). O butirato de sódio foi testado como mitigante após uma dose baixa de amifostina antes da irradiação. Em diferentes momentos após a irradiação, os eritrócitos, leucócitos e a fórmula de leucócitos foram contados. Os efeitos genotóxicos foram avaliados em leucócitos de sangue pelo ensaio Cometa. Estudos de sobrevida de 60 dias e avaliação histológica do duodeno e do intestino grosso também foram realizados. O efeito do tratamento resultou moderadamente protetor em relação à recuperação de valores normais de eritrócitos, leucócitos e fórmula leucocitária nos animais sobreviventes em ambos os sexos, bem como protegeu epitélios intestinais e o DNA dos leucócitos. Também aumentou significativamente a sobrevida para 60 dias. A radioproteção com amifostina em baixa dose seguida de uma mitigação com butirato foi claramente significativa.

Butyrate induced alterations during development of the strain ln(1)BM2(reinverted) of Drosophila melanogaster.

The polytene male X chromosome of D. melanogaster, has a unique morphology, which is correlated with the property of increased transcription of the sex-linked genes of the male X chromosome. This ensures equalization of X-linked gene products between males (XY) and females (XX). Till date, an invariable correlation between the structure and transcription of the male X chromosome has been reported. However, the strain In(1)BM2(reinverted) of D. melanogaster presents a caveat to this invariable correlation. In this strain, although the male X chromosome appears puffy and diffuse, the transcription remains at the wild type level. This observation suggests the perturbation in the function of a regulator that controls the structure of the male X chromosome. In this report the response of the strain to butyrate, an inhibitor of histone deacetylase, has been studied, with specific reference to development, sex ratio and chromosome morphology of the strain. Two important conclusions arise from these experiments : (a) exposure to butyrate has more severe consequences on the development of the mutant strain and on the survival of females. (b) rearing on butyrate induced a temporal series of structural alteration of the polytene chromosome of the wild type, with the male X chromosome being most vulnerable to structural changes. The butyrate-interaction of In(1)BM2(reinverted) together with our current biochemical analyses of a chromosome coiling protein recovered from this strain, provide data for a working hypothesis explaining the sex and chromosome specific alteration of the structure of the male X chromosome of In(1)BM2(reinverted).

Estudio de toxicidad subcrónica de la DL-4-hidroxi, 4-etil, 4-fenil butiramida (HEPB) en el ratón / Study of the subcronic toxicity of DL-4-hydroxy, 4-ethyl, 4-phenyl butyramide in the mouse

Se administró la HEPB por vía oral a ratones (15 machos y 15 hembras) a dosis de 0, 100, 150, 230 y 350 mg/kg peso durante 13 semanas. Cincuenta por ciento de los animales tratados con la dosis más alta (350 mg/kg) murieron. Sin embargo, a las dosis inferiores no se observaron efectos sobre el peso corporal, valores hematológicos, química sanguínea, composición de la orina y peso de los órganos. Se concluye que la administración subcrónica de la HEPB hasta dosis de 230 mg/kg, no produce efectos tóxicos en esta especie. Esta dosis representa una cantidad considerable en relación a la probable dosis a utilizarse en humanos

Evaluación de la citotoxicidad de la DL-4-hidroxi, 4-etil, 4-fenil butiramida (HEPB) por métodos histopatológicos en ratón adulto / Histopathological study of the cytotoxicity of the DL-4-hydroxy, 4-ethyl, 4-phenyl butyramide (HEPB) in adult mice

Se realizó un estudio macroscópico e histopatológia en cortes semiseriados de órganos y tejidos de ratones machos y hembras tratados con HEPB (po) durante 13 semanas (230 mg/kg diarios). Los tejidos recibieron solución salina fisiológica y en todos los órganos examinados se identificó estructura histológica normal. En el grupo tratado con HEPB, se observaron cambios histológicos en riñón, hígado, bazo, ganglios linfáticos y glándula submaxilar, todos los animales mostraron tumefacción turbia de epitelio tubular, congestión vascular e hiperplasia de células mesangiales en los riñónes. Además, mostraron numerosos hepatocitos bi y trinucleados y megacitocariosis; mientras que sólo 25 a 30 por ciento de los animales tratados presentaron esteatosis hepática de gota fina. También se detectó hiperplasia reticular en bazo y ganglios linfáticos. Se observó en cerca del 80 por ciento del grupo experimental hipertrofia del componenete acinar mucoso de las glándulas submaxilares. Los datos sugieren que altas dosis (230 mg/kg) de HEPB inducen cambios degenerativos inespecíficos, probablemente reversibles en hígado y riñón. Los hallazgos en el tejido linfoide se pueden interpretar como reaccionales a altas dosis del fármaco. El resto de los cambios detectados en el presente trabajo pueden explicarse, en parte como una particular susceptibilidad de una pequeña población de los ratones, a los efectos de la sustancia administrada. Se requiere continuar la investigación para conocer si dosis más bajas de HEPB, cercanas a las dosis terapéuticas del fármaco, aún induce cambios histopatológicos como los comunicados en el presente estudio

Estudio preliminar de la hepatotoxicidad del anticonvulsionante DL-4-hidroxi, 4-etil, 4-fenil butiramida (HEPB) y sus homólogos inferiores HEPP y HEPA / Preliminary study of the hepatotoxicity of the anticonvulsant DL-4-hydroxy, 4-ethyl, 4-phenyl butyramide (HEPB) and its inferior homologues HEPA and HEPP

En este trabajo los efectos hepatotóxicos del anticonvulsionantes 4-hidroxi,, 4-etil, 4-fenil butiramida (HEPB) y sus homólogos HEPA y HEPP fueron evaluados y comparados con los efectos del valproato de sodio y del fenobarbital en cultivos de hepatocitos de larga sobrevivencia. Los hepatocitos se sembraron sobre una monocapa alimentadora de células 3T3 letalmente tratadas con mitomicina C y fueron expuestos por una o dos semanas a los anticonvulsionantes (50-500 mg/ml). Se seterminó en el medio de cultivo la liberación de las enzimas citoplásticas transaminasa glutámico oxalacética (GOT). Transaminasa glutámico pirúvica (GPT) y deshidrogenasa láctica (LDH), se determinó también el contenido de triclicéridos (TG) mediante tinción con rojo oleoso O. HEPB produjo gotas intracitoplásmicas de lípidos, ensanchamiento de los espacios intercelulares y retracción de las células. HEPA y HEPP produjeron efectos similares pero en menor grado. El valproato de sodio causó retracción de las células, ensanchamiento de los espacios intracelulares y también vacuolización de las células. Después de una exposición de una semana el valproato de sodio produjo la liberación más alta de TGO, TGP y LDH. Los cultivos tratados con los otros anticonvulsionantes mostraron poca diferencia con los cultivos control. Después de dos semanas de exposición los efectos fueron menores. El mayor contenido de TG lo produjo el HEPB, mientras que el valpoatro de sodio produjo una disminución en el contenido de TG. Nuestros resultados muestran que el rango de toxicidad de los anticonvulsionantes probados es valproato de sodio >HEPB>HEPA>HEPP>fenobarbital

Elucidacion de los mecanismos de fototoxidad inducida por farmacos / Mechanisms of phototoxicity induced by pharmaceutical products

First of all some general concepts are given on phototoxic activity of pharmaceutical products which full fill the structural characteristics required to decompose by light and to cause biological damage, either themselves, their photoproducts or the products of their metabolism. These considerations are important due to the fact that this field of research is fairly new. Next, a review is given on recent research carried out in this laboratory on the photochemistry and phototoxicity of fibric acid and their derivatives and finally a refc5r cview is made as well on the photochemistry and phototoxicity of antibacterial quinolones. Mechanisms are postulated for the photochemical decomposition of the substances investigated and possible mechanism for the in vitro activity at cellular level are also presented