Vascular endothelial growth factor-A enhances indoleamine 2,3-dioxygenase expression by dendritic cells and subsequently impacts lymphocyte proliferation

Dendritic cells (DCs) are antigen (Ag)-presenting cells that activate and stimulate effective immune responses by T cells, but can also act as negative regulators of these responses and thus play important roles in immune regulation. Pro-angiogenic vascular endothelial growth factor (VEGF) has been shown to cause defective DC differentiation and maturation. Previous studies have demonstrated that the addition of VEGF to DC cultures renders these cells weak stimulators of Ag-specific T cells due to the inhibitory effects mediated by VEGF receptor 1 (VEGFR1) and/or VEGFR2 signalling. As the enzyme indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) is recognised as an important negative regulator of immune responses, this study aimed to investigate whether VEGF affects the expression of IDO by DCs and whether VEGF-matured DCs acquire a suppressor phenotype. Our results are the first to demonstrate that VEGF increases the expression and activity of IDO in DCs, which has a suppressive effect on Ag-specific and mitogen-stimulated lymphocyte proliferation. These mechanisms have broad implications for the study of immunological responses and tolerance under conditions as diverse as cancer, graft rejection and autoimmunity.

Células dendríticas: respuesta inmunitaria y señales de peligro / Dendritic cells: immunitary response and danger signals

Las células dendríticas, representan una familia heterogénea de células muy móviles y de forma irregular. Poseen gran plasticidad ontogénica y funcional, por lo que se observan diferencias en su origen ontogénico, fenotipo, localización y función. Es una célula presentadora de antígeno con propiedad para activar o tolerizar a los linfocitos T. Estos conocimientos han puesto en evidencia, las debilidades de la teoría de selección clonal, y apuntalado otras como la teoría del peligro. Por tal motivo, el dogma central de la inmunología: la discriminación de "lo propio" de "lo extraño", ha sido sustituido por la idea según la cual el sistema inmunitario responde a "señales de alarma o peligro" inde-pendientemente del orígen del antígeno. Las células dendríticas captan estas señales de peligro o alarma y en función de su maduración, características fenotípicas, y de su localización se comportará como una célula inmunogénica o tolerogénica. Para ello expresa moléculas, que le permiten adecuar su respuesta en función del tipo de señal que recibe: si la misma es de "peligro" o "alarma" la resúesta será de resistencia. Si la señal no es de "peligro" la respuesta será de tolerancia. Reportes de nuestro grupo de trabajo, y de otros grupos, demuestran que, incluso durante el período neonatal, normalmente concebido como un período crítico para la tolerancia inmunitaria, las células dendríticas pueden ser inmunogénicas. Esto ha permitido el desarrollo de ensayos clínicos en enfermedades como las autoinmunitarias, infecciosas, alérgicas y tumorales, con el objeto de prevenirlas o tratarlas, o de establecer nuevos esquemas de vacunación desde etapas muy tempranas de la vida

Cancer immunotherapy using dendritic cell-derived exosomes

Dendritic cells (DCs) are the most potent antigen presenting cells and the only ones capable of inducing primary cytotoxic immune responses. We found that DCs secrete a population of membrane vesicles, called exosomes. Exosomes are 60-80 nm vesicles of endocytic origin. The protein composition of exosomes was subjected to a systematic proteomic analysis. Besides MHC and co-stimulatory molecules, exosomes bear several adhesion proteins, most likely involved in their specific subjected to targeting. We also found that exosomes accumulate several cytosolic factors, probably involved in their endosomal biogenesis. Like DCs, exosomes induced immune responses in vivo. Indeed, a single injection of DC-derived exosomes sensitized with tumor peptides induced potent anti tumor immune responses in mice and the eradication of established tumors. Tumor-specific cytotoxic T lymphocytes were found in the spleen of exosome-treated mice, and the anti tumor effect of exosomes was sensitive to in vivo depletion of CD8+ T cells. These results show that exosomes induce potent anti tumor effects in vivo, and strongly support the implementation of human DC-derived exosomes for cancer immunotherapy.

Angiohistiocitoma com células multinucleadas: relato de caso / Angiohistiocytoma with multinucleate cells: a case report

O angiohistiocitoma com células multinucleadas é dermatose vascular benigna, caracterizada pela presença de múltiplas pápulas eritêmato-violáceas, agrupadas, acometendo preferencialmente alguma extremidade. Sua histologia evidencia hiperplasia vascular com proliferação de células do tecido conjuntivo, associada à presença de células gigantes multinucleadas. Acomete principalmente mulheres após a quarta década de vida. Relata-se o primeiro caso dessa entidade na América Latina e discute-se os principais aspectos clínicos, histopatológicos e imuno-histoquimicos

Celulas dendriticas y su papel en patologia / Dendritic cells: their role in pathology

La finalidad de esta revisión es aportar un conocimiento general sobre las células dendríticas (CD), células accesorias de la respuesta inmune. Se las reconoce como las células presentadoras de antígenos por excelencia (APC) y por lo tanto expresan antígenos clase II del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). Los diversos tipos de CD tienen un origen común en la médula ósea diferenciándose luego bajo la influencia de variados estímulos y distribuyéndose en órganos linfoideos y no linfoideos. Desde los tejidos periféricos migran a los ganglios linfáticos donde presentan el antígeno a los linfocitos T. Dependiendo del microambiente expresan diversos marcadores de superfície siendo capaces de la secreción de citoquinas como IL-12, IL-1 y TNFalpha. Como APC cumplen un importante papel en la patogenia de enfermedades autoinmunes y virales destacándose su participación en la infección por HIV. Se las encuentran en el infiltrado de numerosos cánceres humanos donde actuando como APC podrían incluir una respuesta inmune antitumoral. En esta propiedad se basa su utilización para el tratamiento de linfomas y melanomas llevada a cabo actualmente en diversos laboratorios.

Sarcoma de celulas foliculares dentriticas en ganglio linfatico / Follicular dentritic cell sarcoma in a lymph node

Se presenta el caso de un paciente se sexo masculino de 39 años de edad, asintomático,que consulta por una masa laterocervical izquierda de rápido crecimiento. Se reseca el tumor correspondiendo a una adenopatía que media 5 x 4 cm. Histológicamente se observaba un borramiento difuso de la arquitectura ganglionar por una proliferación de células fusiformes y ovales dispuetas en fascículos y nidos con sectores de patrón estoriforme. Las células presentaban núcleo alargado, cromatina laxa, y nucléolo evidente observándoses algumas mitosis. El estudo inmunohistoquímico reveló positividad en las células tumorales con vimentina, CD 68 y los marcadores de células foliculares dendríticas CD 21, CD 35 y R 4/23. Se realizó microscopia electrónica confirmándose la presencia de prolongaciones citoplasmáticas con abundantes desmosomas. El paciente fue tratado con radioterapia local y 18 meses luego de la operación se halla sin evidencias de enfermedad. Creemos que con el mejor conocimiento de la entidad, la misma será más fácilmente y, tal vez, más frecuentemente diagnosticada.