Hidroxocobalamina no tratamento de intoxicações por cianeto / Hydroxocobalamin in the treatment of cyanide poisoning

CONTEXTO: A intoxicação por cianeto pode ser considerada uma intoxicação rara porém de extrema gravidade. A causa mais comum de exposição aguda ao cianeto é a inalação de fumaça em incêndios. Nos casos de intoxicação, além das medidas de suporte clínico, como suplementação de oxigênio, a terapia com antídotos deve ser realizada. Dentre os antídotos disponíveis (hidroxocobalamina, nitrito de amila, nitrito de sódio, tiossulfato de sódio, 4-dimetilaminofenol e edetato de dicobalto), a hidroxocobalamina é apontada como o antídoto de primeira linha. Atualmente, tais medicamentos não estão disponíveis no Brasil. EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Dentre as melhores evidências recuperadas, após buscas por revisões sistemáticas, encontram-se 4 estudos observacionais realizados na França, sendo um de delineamento prospectivo e os demais retrospectivos (um total de 345 pacientes estudados). A maioria dos pacientes foi exposta ao cianeto por inalação de fumaça em incêndios domésticos, exceto por um estudo que avaliou principalmente tentativas de suicídio com ingestão de cianeto. Como intervenção, os estudos preconizaram uma dose inicial de 5g de hidroxocobalamina em infusão de 15-30 min, a qual foi administrada em aproximadamente 20 min após o contato com o serviço de emergência ainda em âmbito pré-hospitalar, com a possibilidade de doses adicionais em pacientes não responsivos (até um total de 15g). Como resultados, a mortalidade variou de 28-42% considerando todos os indivíduos que receberam a hidroxocobalamina. Entre os indivíduos com intoxicação confirmada laboratorialmente, 33-36% vieram a falecer, sendo poupados até mesmo indivíduos com níveis plasmáticos potencialmente letais, nestes a morte ocorreu em 36-39% dos casos. A parada cardíaca se apresentou como uma complicação comum (38%). A presença de sequelas no momento da alta hospitalar foi de 10-14%, sendo confusão, perda de memória e síndrome cerebelar as mais comuns. A hidroxocobalamina apresentou um perfil de segurança favorável, apenas com incidência de efeitos adversos leves. Dentre eles, o mais comum foi a apresentação de coloração vermelho-rosa na pele e urina e, mais raramente, aumento da pressão arterial. Após a avaliação crítica com a proposta do sistema GRADE, as evidências de eficácia atualmente disponíveis foram classificadas com qualidade muito baixa e as evidências de segurança com qualidade moderada. DISCUSSÃO: A hidroxocobalamina se apresenta como um agente potencialmente efetivo no tratamento de intoxicações por cianeto. Suas evidências devem ser interpretadas com cautela devido às limitações de suas fontes. O delineamento descritivo não permite o testes das variadas hipóteses, sem, portanto, ser quantificada a influência do acaso sobre os resultados obtidos. Da mesma forma, a ausência de controles e ajustes estatísticos não afasta a influência de fatores de confusão, sendo esses, importantes fontes de viés nos estudos observacionais. Com os custos considerados nas análises econômicas, ela se apresenta também como uma opção potencialmente custo-efetiva e com baixo impacto orçamentário. Todavia, outros fatores além da qualidade das evidências, como as barreiras para a sua devida implementação, devem ser considerados na elaboração de uma recomendação sobre seu uso. DECISÃO FINAL: Após as considerações provenientes da Consulta Pública, os membros da CONITEC presentes na 40ª reunião do plenário do dia 08/09/2015 deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação do Cloridrato de hidroxocobalamina na concentração de 5 g injetável no tratamento de intoxicações por cianeto. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 149/2015. DECISÃO: Incorporar a hidroxocobalamina no tratamento de intoxicações por cianeto, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, dada pela Portaria nº 9 de 28 de janeiro de 2016 publicado no DOU nº 20 de 29 de janeiro de 2016.

Sulfane sulfur deficiency in malignant cells, increasing the inhibiting action of acetone cyanohydrin in tumor growth

PURPOSE: To demonstrate the irreversible poisoning action of the acetone cyanohydrin (AC) in malignant cells. METHODS: Thirty male Swiss mice were inoculated with 1x10³ Ehrlich tumor (ET) cells. The mice were divided into three groups (n=10): CG (saline); ACG1 (1.864 mg/Kg of AC) and ACG2 (2.796 mg/Kg of AC), treated every 48 hours from day 3 until day 13. On day 15 the mice were euthanized and the number of viable cells in ascites was determined. In the meantime, ET cells were incubated with AC (0.5, 1.0, 2.0 μg/mL). Cell viability and percentage of growth inhibition (PGI) were checked after one, two, three, four, 18 and 24 hours. RESULTS: There was reduction in volume and number of viable cells in ACG1 and ACG2 compared to CG. In ACG1 one of the animals did not present ascites. In ACG2 two mice did not present ascites and in CG none of the mice present ascites. The action of AC was dose and time dependent and there was no significant difference among the three doses. CONCLUSION: The acetone cyanohydrin promoted reduction of the tumor and also prevented tumor development in 20% of the treated animals.

Toxic effects of zinc cyanide on some protein metabolites in fresh water fish, Cirrhinus mrigala [hamilton]

Effect of zinc cyanide on protein and certain metabolites content and some enzymes activities was evaluated in liver, muscle and gill tissues of the freshwater fish, Cirrhinus mrigala, during exposure and following cessation of exposure. Fish exhibited significant alterations in the biochemical parameters in all tissues studied. Levels of total protein decreased in all tissues, where as free amino acids [FAA] and protease activities significantly increased [P<0.05]. Similarly decrease was observed in the ammonia level with increased urea and glutamine levels at all exposure periods. The enzymes involved in the protein metabolism altered under the zinc cyanide intoxication. Increase in the protease and aminotransferases revealed amplified transamination processes. Significant increase of phosphatases indicated increased rate of phosphorylation and transport of molecules across the cell membrane. Withdrawal study also exhibited significant recovery in all above biochemical parameters, in all tissue after the 7th day post recovery treatment. Present study exhibited negative effects of zinc cyanide on protein metabolism. Fish with low protein content were not fit for human consumption. Patterns of effects on intermediary metabolism suggest avenues to determine the mechanisms by which such effects occur

Toxicidad del cianuro: investigación bibliográfica de sus efectos en animales y en el hombre: [revisión] / Cyanide toxicity: bibliography research of its effects in animals and ma: [review]

Se llama cianuro al cianuro en sí, al cianuro de hidrógeno y a sus sales. Los cianuros existen en forma natural e industrialmente se les obtiene como sales. Aún a dosis bajas son compuestos letales en tiempo mínimo de exposición. El sistema nervioso es su órgano blanco primario. Luego de ingestión, inhalación o contacto se presentan efectos neurotóxicos graves y mortales en humanos y animales. La exposición ocupacional produce alteraciones tiroideas, cefalea, vértigo, vómito, náuseas, dermatitis y exposiciones altas; a corto tiempo, terminan en paro respiratorio y muerte. Algunos compuestos de cianuro en microcantidades son indispensables para la vida. Respecto a su poder carcinógeno, al cianuro se le considera en el grupo D de los æno clasificables como carcinógenos humanosÆ. Para aplicar mejor las medidas preventivas en el trabajo con cianuros, y en salud pública, es necesario conocer satisfactoriamente su acción tóxica sobre los animales y el hombre.

Cyanide, hydrogen cyanide and its salts are called cyanide. They exist in natural form and are obtained as salts in industry. At low doses they are lethal in mínimum exposure time. The nervous system is its primary target organ. After ingestion, contact or inhalation, serious neurotoxic effects appear in humans and animals. Occupational exposure can produce headache, vertigo, vomiting, nausea, thyroid gland alterations, and dermatitis. At high doses and in short time, cyanide exposure can end in death. In very low amounts some cyanide compounds are indispensable for life. Cyanide is located in group D ônot classifiable as human carcinogenõ. In order to apply preventive measures when working with cyanides and in public health, it is necessary to acknowledge cyanide toxic effects on men and animals.

Exposição cianídrica em suínos: Uma abordagem dos parâmetros toxicocinéticos utilizando o tiocianato como biomarcador / Cianidric exposition in swines: A bording of the toxicocinetics parameters using the tiocianato as biomarker

O objetivo do presente estudo foi verificar os efeitos sobre a cinética do cianeto, em suínos, em diferentes fases da vida, usando o tiocianato como biomarcador. Vinte e dois suínos, foram divididos em quatro grupos (60 dias da idade, 95 dias da idade, 80 dias do gestação e 21 dias de lactação), e receberam por via oral, a dose única de 3.0 mg /kg de peso vivo de cianeto do potássio (KCN). As concentrações do tiocianato no sangue foram medidas dentro de 24h. O tempo máximo (Tmax) e constante de eliminação (Kel) foram mais elevados em porcas lactantes (15 hs e 0.045, respectivamente); por ouro lado, a maior concentração do tiocianato (Cmax) foi observada nas fêmeas grávidas (161.8). A meia vida de eliminação (t1/2) e o volume da distribuição (Vd) foram mais elevados nas fêmeas adultas (41, 57 e 1.23, respectivamente). Contudo a área sob a curva (AUC) do tiocianato foi mais elevado nos animais novos (354183,28), e o clearance o mais baixo (0.007) nestes animais. Concluindo, os resultados do presente estudo, evidenciam que o metabolismo do cianeto, varia extremamente, considerando o estado fisiológico dos suínos fêmeas, e que são os animais novos, provavelmente, os mais sensíveis aos efeitos tóxicos, da exposição crônica as baixas doses do cianeto.

The aim of the present study was to determine the effects of the swine, in different periods of life on the toxicokinetics of cyanide using thiocyante as biomaker. Twenty and two swines, was divided into four groups (60 days of age, 95 days of age, sows with 80 days of gestation and lactating swine), were dosed orally with 3,0 mg/kg/ body weigth of potassium cyanide (KCN). Thiocyanate concentrations in blood were measured within 24h. The time of peak concentration (Tmax) and constant of elimination (Kel) were higher in lactating sows (15 hs and 0,045, respectively); on the other hand, the maximum plasma concentration (Cmax) of thiocyanate was observed in pregnant females (161,8). The elimination half life (t1/2) and volume of distribution (Vd) were higher in adult sows (41, 57 and 1,23, respectively). Whereas the clearance and the area under the curve (AUC) of thiocyanate was higher in young animals (354183,28) the clearance was lower (0,007) in these animals. In coclusion , the results of the present study evidence that the metabolism of cyanide varies greatly considering the physiologic state of female swine being the young animals probably more sensitive to the toxic effects of chronic exposure to low doses of cyanide.

Biochemical properties and biological functions of the enzyme rhodanese in domestic animals

The enzyme rhodanese [thiosulfate: cyanide sulfurtransferase] is a ubiquitous enzyme and its activity is present in all living organisms. Many functions including cyanide detoxification, formation of iron-sulfur centers and participation in energy metabolism have been attributed to this enzyme. The enzyme catalyzes the transfer of a sulfur atom from sulfane containing compounds'[such as thiosulfate] to thiophilic anions [such as cyanide]. The sulfhydryl group ofcysteine-247 in the molecule of rhodanese participates in a double displacement of sulfur transfer mechanism. In this review attempt will be made to summarize the latest information available on the molecular properties and the pattern Of distribution of rhodanese in different tissues of domestic animals and to combine these different lines of research to arrive at a plausible explanation regarding the biological function of this important enzyme in living organisms

Pattern of enzyme changes in rabbits administered linamarin or potassium cyanide.

Diseases like tropical ataxic neuropathy and endemic goitre have been reported to have definite correlation with a chronic ingestion of cassava (Manihot esculenta Crantz). The toxicity of cassava has been attributed to its two cyanogenic glycosides, linamarin and lotaustralin. In this study, an attempt has been made to understand the pattern of changes in certain clinically significant enzymes brought about by the chronic administration of sublethal doses of linamarin to rabbits. The profound elevation in rhodanese activity observed in the linamarin and cyanide treated rabbits indicated the attempt of the tissues to detoxify cyanide. That intact linamarin could be hydrolysed in vivo was a significant finding from the study. The mode of toxicity of linamarin was similar to that of cyanide by producing a gradual shift from aerobic to anaerobic metabolism.