Farmacología y aplicaciones clínicas del dantrolene / Dantrolene: pharmacology and clinical uses

El dantrolene (DNL) es el fármaco de elección para prevenir y revertir los síntomas de la hipertermia maligna (HM); es un derivado liposoluble de la hidantoína que relaja y paraliza totalmente al músculo esquelético. La HM es un síndrome que produce estragos fisiológicos. La identificación de los pacientes sensibles a hipertermia maligna (SHM) puede prevenir el desencadenamiento de este síndrome evitando el uso de agentes anestésicos y relajantes que lo inducen. El dantrolene ejerce su efecto miorrelajante disminuyendo la frecuencia de reapertura de los canales de calcio del retículo sarcoplásmico a través del receptor de ryanodina (RYI), disminuyendo el calcio en el sarcoplasma y de este modo la exitación-contracción, con un efecto agonista dopaminérgico. El dantrolene se metaboliza en el hígado y aunque atraviesa la barrera placentaria, no se han reportado efectos adversos en neonatos. La mortalidad de la HM, sin la administración del dantrolene era del 95 por ciento y solo se podía hacer un tratamiento sintomático. La aplicación de este medicamento, sumado a un diagnóstico precoz y un tratamiento específico, ha reducido la mortalidad a un 3 por ciento. El síndrome de hipertermia maligna (SHM) se presenta con: taquicardia, aumento de CO2, taquipnea, rigidez muscular, arritmias cardíacas, acidosis respiratoria y metabólica, aumento de la temperatura corporal, tensión arterial inestable, cianosis, mioglobinuria, oliguria y rigidez del músculo masetero (RMM). También puede ocurrir como un síndrome serotoninérgico, o ser causado por intoxicación por IMAO, anfetaminas, cocaína o CO. Se adjuntan tres casos clínicos donde se utilizó con éxito el DNL.

Dantrolene (DNL) is the medication of choice to prevent and to revert the symptoms of the malignant hyperthermia(HM), it is a liposoluble derivative of the hydantoine that relaxes and paraIyzes totally the skeletal muscle. HM is a syndrome that produces physiological devastations. The identification of the sensitive patients to hyperthermia malignant (SHM) can anticipate the triggering of these cases avoiding the use of anaesthesic and relaxing agents who induce it. The miorelaxing effect diminishes the frequency of reopening of the calcium channels of the reticulum sarcoplasmatic across the ryanodine receptor (RYI), diminishing the calcium in the sarcoplasma and hereby it reduce the excitation-contraction, resulting in agonist dopaminergic effect. DNL is metabolized in the liver. It crosses the placental barrier; nevertheless adverse effects have not been reported in neonates. The mortality in the HM without the specific drug was 95 percent, it was possible to do only symptomatic treatment. The application of this medicine, added to an early diagnosis and a specific treatment, has reduced the mortality to 3 percent. The syndrome of hyperthermia malignant (SHM) appears with: tachycardia, increase of CO2, taquipnea, muscular inflexibility, cardiac arrhythmias, respiratory and metabolic acidosis, increase of the corporal temperature, arterial unstable tension, cyanosis, mioglobinuria, oliguria and inflexibility of the masseter muscle (RMM). Also it can happen as a serotoninergic syndrome, poisoning for IMAO, anfetamines, cocaine and poisoning from CO. Three clinical cases are included where the DNL was in use successfully.

O dantrolene (DNL)‚ é o fármaco de escolha para a prevençao e reversao dos sintomas da hipertermia maligna (HM); e um derivado lipossolúvel da hidantoína que relaxa e paralisa totalmente o músculo esquelético. A HM é uma síndrome que causa enormes danos fisiológicos; a identificaçao dos pacientes sensíveis à hipertermia maligna (SHM) pode prevenir o desencadeamento dessa síndrome evitando o uso de agentes anestésicos e relaxantes que a induzem. O daxtrolene exerce seu efeito miorrelaxante diminuindo a freqüência de reabertura dos canais de cálcio do reticulo sarcoplásmico através do receptor da ryanodina (RYI) e reduzindo o cálcio no sarcoplasma, e, conseqüentemente, também a excitaçao-contraçao, com efeito agonista dopaminérgico. E metabolizado pelo fígado, e apesar de atravessar a barreira placentária, nao se informaram efeitos adversos em neonatos. A mortalidade da HM sem a administraçao de dantrolene era de 95 por cento, e apenas era possivel o tratamento sintomático. A aplicaçao deste medicamento, junto a um diagnóstico precoce e tratamento específico, tem diminuída a mortalidade a 3 por cento. A síndrome de hipertermia maligna (SHM) associa-se a: taquicardia, aumento do CO2, taquipnéia, rigidez muscular, arritmias cardíacas, acidose respiratória e metabólica, aumento da temperatura corporal, tensao arterial instável, cianose, mioglobinúria, oligúria e rigidez do músculo masseter (RMM). Também pode-se apresentar como síndrome serotoninérgica, intoxicaçao por IMAO, anfetaminas, cocaína e intoxicaçao por CO. Sao informados três casos clínicos nos quais se utilizou o DNL.

Anti-spasticity medications

Spasticity is common in patients with a variety of central nervous system disorders. It can lead to significant disability or cause complications that may result in severe morbidity. In such patients, treatment of spasticity is warranted. Several oral and parenteral medications are available for use in the treatment of spasticity. This article reviews the pharmacological properties and therapeutic effectiveness of these medications to provide a practical objective guide for physicians who may be involved in the management of spasticity

Anti-spasticity medications

Spasticity is common in patients with a variety of central nervous system disorders. It can lead to significant disability or cause complications that may result in severe morbidity. In such patients, treatment of spasticity is warranted. Several oral and parenteral medications are available for use in the treatment of spasticity. This article reviews the pharmacological properties and therapeutic effectiveness of these medications to provide a practical objective guide for physicians who may be involved in the management of spasticity

On mechanism of action of ethanol-induced contraction of frog rectus abdominis.

Ethanol in low doses (0.5 to 4 M) causes contraction of isolated frog rectus abdominis muscle. Higher concentration did not produce any further increase in maximum response. Pretreatment with dantrolene produced partial but equal inhibition of acetylcholine (Ach) induced as well as ethanol-induced contraction in equieffective doses. Pretreatment with pancuronium produced right and downward shift of ethanol induced contraction. Pretreatment with succinylcholine produced persistent contraction of tissue and this response remained unaffected on subsequent treatment with Ach as well as ethanol. Pretreatment with hemicholinium abolished ethanol induced contraction, although tissue remained viable as confirmed on addition of Ach. The contraction induced by ethanol decreased on pretreatment with dantrolene as well as in Ca2+ free ringer. The results indicate that ethanol induced contraction may be due to release of Ach or Ach like neurotransmitter at neuromuscular junction and calcium acts as mediator to produce these effects.

Modificaciones en la concentración basal de calcio libre mioplasmico inducida por dantroleno sódico en sujetos susceptiblea a hipertermia maligna / Changes in basal myoplasmic free calcium concentration induced bye dantrolene in malignant hyperthermia susceptible patients

La hipertermia maligna (HM) es una miopatia hereditaria la cual se desncadena cuando los individuos susceptibles son expuestos a relajantes musculares despolarizantes y/o potentes anestésicos volátiles halogenados. Hemos estudiado el efecto del dantroleno sobre la concentración intracelular de calcio libre ([Ca2+]i) en biopsias de músuclo intercostal externo obtenidas de: A) tres pacientes susceptibles a HM, antes y después de la administración oral 2,5 mg/Kg durante tres dias, e intravenosa 1,0 mg/Kg dos horas antes de la segunda biopsia de dantroleno sódico, B) de tres pacientes susceptibles a HM antes y después de la administración únicamente intravenosa de dantroleno sódico a una dosis de 1 mg/Kg dos horas antes de la segunda biopsia y C) de dos pacientes susceptibles a HM después de la administración intravenosa de dantroleno sódico 2 mg/Kg dos horas antes de la realización de la segunda biopsia La [Ca2]i libre fue medida medainte microelectrodos selectivos a calcio. El promedio dela [Ca2+]i en fibras musculares provenientes de sujetos susceptibles a HM, antes del tratamiento con dantroleno, fue en el grupo A de 0,42 ñ 0,02 micronM(Promedio ñ SEM), de 0,38 ñ 0,02 micronM en el grupo B, y 0,40 ñ 0,01 micronM en el grupo C. La administración de dantroleno redujo este valor a 0,29 ñ 0,02 micronM, 0,25 ñ0,02 micronM y 0,11 ñ 0,01 en los grupos A, B, y C respectivamente. No hubo diferencias significativas en el potencial de membrana en reposo después del dantroleno. Estos resultados respresentan la primera demostración directa de que el dantroleno puede reducir la [Ca2]i libre en reposo en el músculo esquelético de pacientes susceptibles a la HM, de una manera dosis dpendiente

Efecto del dantroleno sódico sobre la concentración de Ca2+ mioplásmico en porcinos susceptibles a hipertermia maligna / Effect of sodium dantrolene on myoplasmic Ca2+ concentration in malign hypertermia in susceptible pigs

Se estudió la [Ca2+]i en reposo, y sus modificaciones por acción del dantroleno sódico en cerdos susceptibles a HM, bajo anestesia con N2O-halotano-pancurinio. A un Vm en reposo de -85 ñ 1 mV la [Ca2+]i fue de 0.41 (ñ 0.01) micronM. Dosis de dantroleno de 0,5 mg/Kg redujeron la [Ca2+]i pero no impidieron la ocurrencia del síndrome de HM. Este fue prevenido por dosis de 1 mg/Kg parcialmente y 2,5 mg/øg totalmente; en ambos casos sin afectar el potencial de membrana (Vm) en reposo, de la fibra musuclar. Se sugiere que el nivel crítico de [Ca2]i en este animal; sobre el cual se desencadena el episodio es de 0,19-0,2 micronM. y el mal funcionamiento de la homeostasis del Ca2+ está relacionado al síndrome

Effects of Dantrolene on the Interaction of Calcium and Erythrocyte Membrane

Dantrolene sodium in vitro inhibited the ATP-dependent efflux of calcium from human Fed cells, the Ca++-ATPase activity of red blood cell membrane fragments (RBCMF) and passive calcium binding to RBCMF. These effects were obtained With concentrations of dantrolene sodium between 2.5 and 20 uM. However the passive influx of Ca++ was measured at 37 degrees C in cells pretreated to abolish Ca++ pumping and was not influenced by dantrolene sodium. From these results, it was concluded that dantrolene sodium inhibits an active Ca++ extrusion across the red cell membrane by inhibiting Ca++-ATPase activity which is intimately involved with the Ca++ transport mechanism in the red cell membrane.