Anomalias do desenvolvimento sexual / Abnormalities of sexual development

As anormalidades da diferenciação sexual são infrequentes na prática clínica. A caracterização de uma ampla variedade de síndromes tem sido muitas vezes confusa, necessitando, com relativa frequência, a consulta de múltiplos livros e uso constante de referências para uma correta compreensão. O presente artigo tem a proposta de revisar as entidades mais frequentes, seus métodos diagnósticos e sua conveniente orientação.(AU)

Abnormal sexual differentiation is not frequently seen in an individual clinician's practice. The categories of many syndromes in this area require special and constant references to review many papers and books to understand these abnormalities. In this paper, the most frequent syndromes are described, and their diagnostic methods and proposals for correct orientation are provided.(AU)

Profile of patients with genitourinary anomalies treated in a clinical genetics service in the Brazilian unified health system / Perfil de pacientes com anormalidades geniturinárias atendidos em serviço de genética clínica no sistema único de saúde

To describe the profile of patients with genitourinary abnormalities treated at a tertiary hospital genetics service. Methods: Cross-sectional study of 1068 medical records of patients treated between April/2008 and August/2014. A total of 115 cases suggestive of genitourinary anomalies were selected, regardless of age. A standardized clinical protocol was used, as well as karyotype, hormone levels and genitourinary ultrasound for basic evaluation. Laparoscopy, gonadal biopsy and molecular studies were performed in specific cases. Patients with genitourinary malformations were classified as genitourinary anomalies (GUA), whereas the others, as Disorders of Sex Differentiation (DSD). Chi-square, Fisher and Kruskal–Wallis tests were used for statistical analysis and comparison between groups. Results: 80 subjects met the inclusion criteria, 91% with DSD and 9% with isolated/syndromic GUA. The age was younger in the GUA group (p<0.02), but these groups did not differ regarding external and internal genitalia, as well as karyotype. Karyotype 46,XY was verified in 55% and chromosomal aberrations in 17.5% of cases. Ambiguous genitalia occurred in 45%, predominantly in 46,XX patients (p<0.006). Disorders of Gonadal Differentiation accounted for 25% and congenital adrenal hyperplasia, for 17.5% of the sample. Consanguinity occurred in 16%, recurrence in 12%, lack of birth certificate in 20% and interrupted follow-up in 31% of cases. Conclusions: Patients with DSD predominated. Ambiguous genitalia and abnormal sexual differentiation were more frequent among infants and prepubertal individuals. Congenital adrenal hyperplasia was the most prevalent nosology. Younger patients were more common in the GUA group. Abandonment and lower frequency of birth certificate occurred in patients with ambiguous or malformed genitalia. These characteristics corroborate the literature and show the biopsychosocial impact of genitourinary anomalies.

Descrever o perfil de pacientes com anormalidades geniturinárias atendidos em serviço de genética de hospital terciário. Métodos: Estudo transversal de 1.068 prontuários de pacientes atendidos entre abril/2008 e agosto/2014. Foram selecionados 115 casos sugestivos de anomalias geniturinárias, independentemente da idade. Usaram-se protocolo clínico padronizado, cariótipo, hormônios e ultrassonografia geniturinária para avaliação básica. Laparoscopia, biopsia gonadal e estudos moleculares foram feitos em casos específicos. Pacientes com malformações geniturinárias foram classificados como defeitos geniturinários (DGU), os demais, como distúrbios da diferenciação do sexo (DDS). Usaram-se qui-quadrado, Fisher e Kruskal-Wallis para análise estatística e comparação entre os grupos. Resultados: Preencheram os critérios de inclusão 80 sujeitos, 91% com DDS e 9% com DGU isolados/sindrômicos. A idade foi menor no grupo DGU (p<0,02), mas esses grupos não diferiram quanto a genitália externa, interna e cariótipo. Verificou-se cariótipo 46,XY em 55% e aberrações cromossômicas em 17,5% dos casos. Ambiguidade genital ocorreu em 45%, predominou em pacientes 46,XX (p<0,006). Distúrbios da diferenciação gonadal representaram 25% e hiperplasia adrenal congênita; 17,5% da amostra. Consanguinidade ocorreu em 16%, recorrência em 12%, ausência de registro civil em 20% e interrupção do seguimento em 31% dos casos. Conclusões: Predominaram pacientes com DDS. Ambiguidade genital e diferenciação sexual anômala foram mais frequentes entre recém-nascidos e pré-púberes. Hiperplasia adrenal congênita foi a nosologia mais prevalente. Pacientes mais jovens pertenciam ao grupo DGU. Menor frequência de registro civil e abandono ocorreram em pacientes com genitália ambígua ou malformada. Essas características corroboram a literatura e evidenciam o impacto biopsicossocial das anormalidades geniturinárias.

Disgenesia gonadal mixta como forma de presentación de un desorden de la diferenciación sexual de causa cromosómica / Mixed gonadal dysgenesis as a form of presentation of sex differentiation disorder of chromosomal origin

La diferenciación sexual es un proceso genéticamente determinado y controlado, que puede ser alterado por diferentes tipos de mutaciones genéticas, o por el efecto de hormonas u otros disruptores ambientales que actúan sobre el embrión, resultando en la formación de genitales externos que no se corresponden con el sexo genético y con los genitales internos. La disgenesia gonadal mixta clasifica en los desórdenes de la diferenciación sexual de causa cromosómica. Se describe un paciente de un año de edad que es atendido en el Hospital Pediátrico “Juan Manuel Márquez”, por presentar genitales externos atípicos. El diagnóstico del paciente fue de disgenesia gonadal mixta, y se realizó con los complementarios siguientes: ecografía ginecológica, estudios hormonales y cariotipo. El tratamiento instaurado inicialmente, fue quirúrgico en dos tiempos operatorios, y el seguimiento hormonal hasta la pubertad (14 años), cuando se inició terapia de reemplazo hormonal según lo establecido por la edad de la paciente.

Sex differentiation is a genetically determined and controlled process that may be altered by various types of genetic mutations or by the effect of hormones or other environmental disruptors acting upon the embryo. The result is the formation of external genitalia that does not match with the genetic sex and the internal genitalia. Mixed gonadal dysgenesis is classified into the sexual differentiation disorders of chromosomal cause. Here is a one-year old child, who was seen at “Juan Manuel Marquez” pediatric hospital since he presented with atypical external genitalia. The diagnosis was mixed gonadal dysgenesis, based on supplementary tests like gynecological echography, hormone studies and karyotype. The initial treatment was surgical in two surgical times, and the hormonal follow-up lasted till puberty (14 years) when the hormone replacement therapy started according to the indications for the patient's age.

Sex differences in dopaminergic neurons of substantia nigra pars compacta of adult and aged rats: a histological and immunohistochemical study

Substantia nigra pars compacta [SNC] is the main source of dopaminergic [DA] input to the striatum. Parkinson's disease is a neurodegenerative disease affecting DA neurons in SNC, with a higher incidence in men. To study the effect of sex on the structure of DA neurons in adult and aged rat SNC. The brains of 22 adult [11 males and 11 females] and 22 aged [11 males and 11 females] albino rats were processed for histological and immunohistochemical examination of DA neurons in the right SNC. Golgi-Cox staining of adult male SNC neurons showed more varicosities and less extension of their dendrites than adult female SNC. Adult male SNC showed a nonsignificant increase in tyrosine hydroxylase-positive neurons than adult female SNC. Aging-related changes were more marked in aged male rats. Aged SNC showed decreased packing density of neurons, some of which appeared irregular and deeply stained. A reduction in Nissl staining was observed. Golgi-Cox staining showed a marked decrease in extension and branching of the dendrites with loss of spines. Ultrastructurally, accumulation of lipofuscin pigment, membranous whorls, dilated Golgi bodies, decreased rough endoplasmic reticulum, and destroyed cristae of mitochondria were observed. A significant reduction in tyrosine hydroxylase-positive neurons was evident in aged SNC. Sex differences in DA neurons of SNC were more apparent in aged rats, with more degenerative changes in the aged male group, which may underlie the predisposition of males to Parkinson's disease

Dimorfismo sexual humano / Human sexual dimorphism

En esta publicación se describen las diferencias dimórficas sexuales observadas en los seres humanos. Ademas se intenta explicar el origen de las mismas, que se considera preferentemente hormonal en los rasgos que definen la masculinidad morfológica y psicológica. En las mujeres los rasgos dimórficos son posiblemente de origen genético, no dependientes de los determinantes hormonales. Desde allí se puede suponer que el biotipo humano original es la mujer lo que quizás tenga eventual significado biológico.

Sexual dismorphic differences observed in human are described in this publication. Attemps to explain the origin of the observed differences suggest hormonal responsability in the determination of the tracts that defines the morphological and psychological masculinity. Those tracts that characterizes morphological and psychological feminity are supposed genetics or constitutional, but no hormonal in its origin. From these observations we may support that the woman is the original human biotype maybe with a biological significance.

Varón 46 XX, un desorden del desarrollo sexual testicular: a propósito de un caso clínico / 46 XX disturbance of testicular sexual development: report of one case

We report a previously healthy child that consulted for the first time at the age of 11 years for short stature. At that moment, his height was 138 cm, with a mid-parental target height of 175 cm. He was in an initial pubertal stage with a Tanner II pubic hair and a testicular volume of 4 ml. Initial laboratory examination was normal and the child had a concordant bone age. He consulted again at 16 years of age, with a height of 162.4 cm (percentile 5 for age), a bone age of 18 years and a Tanner IV pubic hair, but the testicular volume persisted at 4 ml. A genetic study disclosed a 46 XX karyogram and a fluorescence in situ hybridization (FISH) for chromosomes X and Y that showed a positive sex determining region Y (SRY) in X chromosome.

El recién nacido con genitales externos ambiguos / The newborns with ambiguous external genitalia

La diferenciación sexual es un proceso genéticamente determinado y controlado, que puede ser alterado por diferentes tipos de mutaciones genéticas, o por el efecto de hormonas u otros disruptores ambientales que actúan sobre el embrión, resultando en genitales externos ambiguos en el recién nacido. Se revisa la diferenciación sexual normal y se presenta la nueva clasificación propuesta para los desórdenes del desarrollo sexual. Se mencionaron los aspectos clínicos, el uso de imágenes y los estudios genéticos y hormonales para el diagnóstico. Se discute sobre los diferentes elementos que deben ser considerados para la asignación de sexo.

Genes envolvidos na determinação e diferenciação do sexo / Genes involved in sex determination and differentiation

O sexo cromossômico é estabelecido na fertilização pela presença de um cromossomo X ou Y. O desenvolvimento dos sexos masculino e feminino passa, num primeiro momento, pela especialização das gônadas em testículos ou ovários; os demais processos decorrem de efeitos secundários provocados pelos hormônios por elas produzidos. As etapas de determinação e diferenciação das gônadas em testículos ou em ovários e a diferenciação dos genitais externos masculinos ou femininos envolvem a expressão específica de uma cascata de genes. Esses genes, seus respectivos padrões de expressão, bem como seus envolvimentos na manifestação de patologias ligadas ao desenvolvimento gonadal e dos genitais externos serão abordados nesta revisão.

Characters that differ between diploid and haploid honey bee (Apis mellifera) drones

Diploid males have long been considered a curiosity contradictory to the haplo-diploid mode of sex determination in the Hymenoptera. In Apis mellifera, 'false' diploid male larvae are eliminated by worker cannibalism immediately after hatching. A 'cannibalism substance' produced by diploid drone larvae to induce worker-assisted suicide has been hypothesized, but it has never been detected. Diploid drones are only removed some hours after hatching. Older larvae are evidently not regarded as 'false males' and instead are regularly nursed by the brood-attending worker bees. As the pheromonal cues presumably are located on the surface of newly hatched bee larvae, we extracted the cuticular secretions and analyzed their chemical composition by gas chromatograph-mass spectrometry (GC-MS) analyses. Larvae were sexed and then reared in vitro for up to three days. The GC-MS pattern that was obtained, with alkanes as the major compounds, was compared between diploid and haploid drone larvae. We also examined some physical parameters of adult drones. There was no difference between diploid and haploid males in their weight at the day of emergence. The diploid adult drones had fewer wing hooks and smaller testes. The sperm DNA content was 0.30 and 0.15 pg per nucleus, giving an exact 2:1 ratio for the gametocytes of diploid and haploid drones, respectively. Vitellogenin was found in the hemolymph of both types of imaginal drones at 5 to 6 days, with a significantly lower titer in the diploids.

Aspectos moleculares da determinaçäo e diferenciaçäo sexual / Molecular aspects of sexual determination and differentiation

Embora muitos eventos que participam do processo de desenvolvimento sexual normal näo estejam elucidados, está estabelecido que a determinaçäo do sexo gonadal é a responsável pela diferenciaçäo sexual durante a vida fetal. Deste processo participam vários genes que interagem entre si, como SRY e DAX 1, localizados nos cromossomos sexuais e os autossõmicos WT-1, SF-1 e SOX9. Sua açäo na determinaçäo gonadal ainda näo está esclarecida, mas mutações identificadas nestes genes resultaram na ausência da formaçäo gonadal ou na presença de gõnadas disgenéticas. A diferenciaçäo da genitália interna masculina incluindo a descida testicular, requer secreçäo e açäo local normal da testosterona nos ductos de Wolf e do hormônio anti mülleriano (HAM) nos ductos de Müller, impedindo sua diferenciaçäo. Os genes Insl3 e HOX participam da descida intra-abdominal dos testículos na espécie humana, e a descida inguino-escrotal é controlada pelos andrógenos, sendo os principais genes envolvidos nessa fase da embriogênese o do receptor de andrógenos, o do HAM e o do seu receptor. Mutações em um desses genes resultam em ambigüidade e/ou subdesenvolvimento da genitália interna masculina. No sexo feminino, os genes da família Wnt (Wnt-7a e Wnt-4) parecem ter um papel no desenvolvimento dos ductos Müllerianos e na supressäo da diferenciaçäo das células de Leydig no ovário. A ambigüidade genital pode resultar da deficiência da produçäo de testosterona pelas células de Leydig, de distúrbios no receptor androgênico ou de defeito na metabolizaçäo da testosterona pela 5a-redutase 2. Estäo envolvidos nesta fase da diferenciaçäo os seguintes genes: do receptor do LH/hCG, do CYP11A1, do P450scc, do CYP17, do HSD3B2 e do HSD17B3 que codificam as respectivas enzimas envolvidas na síntese de testosterona, além do gene do receptor androgênico e do gene SRD5A2. Avanços na compreensäo dos mecanismos envolvidos nos processos da determinaçäo e diferenciaçäo sexual foram possíveis com os novos conhecimentos de biologia molecular. Diversas etapas deste processo seräo ainda esclarecidas com a identificaçäo de novos genes, que também participam deste complexo mecanismo de interações gênicas.

A case of bilateral seminoma in the setting of persistent mullerian duct syndrome (letter)

Reportamos el caso de un hombre de 34 años con genotipo 46XY que se presentó con un seminoma testicular bilateral teniendo criptorquidia bilateral y hernia inguinal izquierda. El paciente fue tratado con 5 ciclos de cisplatino/ciclofosfamida seguido de 3000 cGy de radioterapia. Posteriormente el paciente fue sometido a resección de la masa abdominal y de una estructura pélvica no identificada en el momento de la cirugía. El análisis histopatológico de la pieza quirírgica reveló necrosis del seminoma residual y un útero atrófico. Actualmente el paciente se encuentra sin evidencia de enfermedad a 88 meses de seguimiento. Este es el tercer caso informado de un paciente con síndrome de persistencia del conducto mulleriano con seminoma bilateral.

Síndrome de feminización testicular, reporte de tres casos en la misma familia / Testicular feminization syndrome. A report of three cases in the same family

En este artículo se comunican tres casos de alteraciones en la diferenciación sexual fenotípica ocurridos en una familia. Esta alteración se conoce como síndrome de feminización testicular completa. Se realizó una revisión de los aspectos básicos de este padecimiento, así como de su diagnóstico y tratamiento, y de los métodos auxiliares usados para llegar a un diagnóstico preciso.

Diagnóstico y manejo de pacientes con anormalidades de la diferenciación sexual: experiencia de la Unidad de Genética Médica de la Universidad del Zulia, Maracaibo, Venezuela / Diagnosis and management of patients with abnormalities of sexual diferentiation: experience of the Medical Genetic Unit, University of Zulia, Maracaibo, Venezuela

Las anormalidades de la Diferenciación Sexual (ADS) representan un conjunto de enfermedades, heterogéneas tanto en su etiopatogenia como en sus manifestaciones clínicas. Con la finalidad de caracterizar y analizar los aspectos epidemiológicos, clínicos, endocrinos y genéticos de los pacientes con ADS que consultaron a UGM-LUZ en el período 1971-1996, se evaluaron todas las familias que tuvieron al menos un afectado, estableciendose criterios diagnósticos estrictos para cada entidad. A cada paciente se les practicó estudio citogenético en sangre periférica, determinaciones hormonales, evaluaciones radioecodiagnósticas y estudios anatomohistopatológicos según cada caso en particular. De 391 familias 489 pacientes consultaron por presentar ADS, lo que representa el 5,4 por ciento del total de los pacientes que consultaron a UGM-LUZ en el período señalado. Se detectaron 214 (50 por ciento) pacientes con diagnóstico definitivo de ADS al cumplir los criterios de inclusión establecidos, distribuidos de la siguiente manera: 139 con Anomalías de los cromosomas sexuales; 36 con hiperplasia adrenal congénita; 21 con síndrome de insensibilidad androgénica completa; 14 con disgenesia gonadal mixta y 4 con hermafroditismo verdadero. Se diagnósticaron 183 pacientes (42,7 por ciento) con pseudohermafroditismo masculino y 17 (3,9 por ciento) con pseudohermafroditismo femenino, al no llenar los criterios diagnósticos establecidos. 15 (3,4 por ciento) pacientes presentaron ADS asociada a un cuadro polimalformativo. Las ADS representan una causa importante de morbilidad en UGM-LUZ. Estas, por ser entidades nosológicas complejas necesitan de la integración multidisciplinaria del equipo de salud

Diferenciaçäo sexual dos vertebrados: contribuiçäo de fatores somáticos e ambientais / Sexual differentiation of vertebrates: contribution of somatic and environmental factors

Há vários séculos a questäo da determinaçäo sexual dos animais é debatida. No entanto, um verdadeiro avanço no entendimento de como e quais fatores estäo ou podem estar envolvidos neste evento foi alcançado somente há algumas décadas. O presente trabalho descreve e discute os fatores genéticos, ambientais (temperatura, concentraçäo de íons, pH, dentre outros) e hormonais que estabelecem o padräo sexual do embriäo indiferenciado de animais pertencentes às várias classes de vertebrados.