The mechanism of drug interactions of a selected antiarrhythmic drug with metformin, in different animal models

ABSTRACT This study was carried out to understand the influence of a selected antiarrhythmic drug on the pharmacodynamics and pharmacokinetics of an antidiabetic drug in animal models. Pharmacodynamic and pharmacokinetic responses were determined by measurements of blood glucose and serum insulin and serum metformin to drug interactions between disopyramide and metformin. Single dose and multi dose studies showed that the maximum blood glucose reductions in normal and diabetic rats were at the 6th hour, and in rabbits at the 3rd hour. Glucose-insulin homeostasis was evaluated to assess the safety and effectiveness of the combination. There was a marginal increase in the pharmacokinetic parameters of metformin with multiple dose treatments of disopyramide but no significant changes in kinetic parameters between single and multiple dose studies, compared to metformine alone. There may be a possibility of disopyramide and metformin interaction at the excretion stage, or an additive pharmacodynamic action. This study validates the drug interaction in two dissimilar species, which indicates more probability of its occurrence in humans.

Interactions of rosiglitazone and anti-arrhythmic drugs in animal model

Background: Diabetes increases the risk of vascular problems by two times compared with a healthy individual, with deposition of fats in blood vessel and this includes cardiovascular disease. The treatment regimens for patients suffering from both diseases generally include prolonged use of anti-diabetic drugs for diabetes and anti-arrhythmic drugs for cardiac arrhythmias.Aim:The aim of the study is to compare the influence of Mexiletine and Disopyramide on the pharmacodynamics (PDs) of Rosiglitazone in normal and diabetic rats.Materials and Methods:The study was conducted in normal rats and diabetic induced rats (with Alloxan monohydrate 100 mg/kg body weight). Albino rats weighing between 160 and 280 g were administered oral doses of Rosiglitazone 0.72 mg/kg, Mexiletine 36 mg/kg, or Disopyramide 18 mg/kg of bodyweight and their combination, with 1 week of washout between treatments. Eighteen rats were divided into three sub-sets with six rats in each sub-set. After 4 days, the blood glucose was estimated to confirm the diabetes. The Analysis of Covariance (ANCOVA) using MedCalc® software Version 11.6.1.0 was performed to analyze mean change in blood glucose between treatments with body weight as co-variable and treatment as factor for normal and diabetic rats.Results:No statistically significant difference in mean change in blood glucose between Rosiglitazone in comparison with Rosiglitazone + Mexiletine or Rosiglitazone + Disopyramide was observed in normal and diabetic rats (P = 0.606). The maximum mean change in blood glucose for Rosiglitazone and Rosiglitazone + Mexiletine or Rosiglitazone + Disopyramide was observed at 1 h and 8 h in normal and diabetic rats. The post hoc analysis showed baseline correction method has increased the reliability of the results (P < 0.001).Conclusion:The study concludes that PD activity of Rosiglitazone was not affected by the anti-arrhythmic drugs. This study introduced a new statistical methodology for analyzing the blood glucose endpoint

Estabilidad del inyectable de fosfato de disopiramida (13 mg/mL) / Stability of disopyramide phosphate injectable product (13 mg/mL)

Entre los fármacos utilizados actualmente en el tratamiento de las afecciones cardiovasculares, se encuentran el fosfato de disopiramida, un agente antiarrítmico tipo I, estabilizante del potencial de membrana en reposo. Una de las formas farmacéuticas en que este se presenta es la de inyectable, con una dosificasión de 13 mg/mL para la base, por lo que en este trabajo se realizó el estudio acelerado de estabilidad y el estudio de vida útil de 3 lotes de este innyectable. En las condiciones ensayadas, el medicamento resultó estable, por lo que se propuso una fecha de vencimiento de 2 años

Validación de los métodos analíticos empleados en el estudio del inyectable de fosfato de disopiramida (13 mg/mL) / Validation of analytical methods used in the study of disopyramide phosphate injectable product (13 mg/mL)

Se realizó la validación de un método espectrofotométrico para ser utilizado en el control de la calidad del inyectable fosfato de disopiramida (13 mg/mL), en la que se determinó la absorbancia a 269 nm, y se empleó como disolvente una mezcla de metanol-sulfúrico. También se realizó la validación de una técnica de cromatografía líquida de alta resolución, en la que se utilizó una columna de Lichrosorb RP-8 y como fase móvil una solución de fosfato de sodio monobásico (0,05 mol/L) pH 3:acetonitrilo (73:27 v/v). Ambos métodos resultaron ser lineales, precisos y exactos, en el rango de concentraciones estudiado. Para la técnica de cromatografía líquida de alta resolución se comprobó, además, su especificidad

Fibrilaçäo atrial: papel dos antiarrítmicos convencionais na reversäo das crises e prevençäo de recorrências / Atrial fibrilation: role of conventional antiarrythmic drugs in reversion and prevention of recurrences

A fibrilaçäo atrial é a taquiarritmia supraventricular mais comum da clínica e sua sintomatologia está relacionada com a ausência da contraçäo atrial, a irregularidade da resposta ventricular, a frequência ventricular e o estado da funçäo ventricular. O restabelecimento do ritmo sinusal pode ser feito por meio da cardioversäo química ou elétrica, precedida ou näo de anticoagulaçäo, na dependência dos fatores de risco do paciente para a formaçäo de trombos ou da duraçäo da arritmia. Provavelmente a cardioversäo da fibrilaçäo atrial está indicada na maioria dos casos; entretanto, o perfil clínico do paciente que deve ser submetido a esta conduta ainda näo foi identificado. A reversäo química da fibrilaçäo atrial pode ser realizada ambulatorialmente, utilizando-se fármacos dos grupos IA, IC ou III, cuja escolha é feita em bases clínicas. Mais recentemente, o emprego de propafenona e amiodarona vem submetendo aumentando devido à razoável eficácia e baixo risco de pró-arritmia mais comum com fármacos do grupo I, particularmente a quinidina. Uma vez restaurado o ritmo sinusal a prevençäo de recorrências é necessária de preferência com o mesmo agente que causou a reversäo. Nos pacientes sem indicaçäo para reversäo ou naqueles nos quais näo se pretende reverter (fibrilaçäo atrial permanente), está indicado o controle da resposta ventricular com fármacos que retardam a conduçäo nodal, associado à anticoagulaçäo em pacientes de alto risco para tromboembolismo.

Optimización de la formulación de tabletas de Disopiramida 100 mg: Estudio Tecnológicos / Optimization of the formulation of pills of disopiramide 100 mg: I technologic study

Se realizó un profundo estudio para la formulación de tabletas de Disopiramida 100 mg. las cuales presentaban problemas de variación de peso, baja dureza y alta friabilida, se utilizaron 5 agentes aglutinantes es igual número de formulaciones. Se fabricaron 5 formulaciones, a las mismas, se le determinaron los parámetros físico-químicos y tecnológicos a los granulados y los parámetros físicos mecánicos y tecnológicos a las tabletas; se escogieron las 2 formulaciones de mejores resultados, realizando varios ajustes a las mismas para optimizarlas, se le repitieron las pruebas antes planteadas, fabricando 3 lotes para cada formulación, además se efectuó la prueba de disolución según la USP XXII y estudios de Estabilidad a los 6 meses de fabricados. Se comprobó que las formulaciones 3 (PVP) y 5 (almidon hidrolizado), son las de mejor resultados, obteniendose buenos valores de dureza y baja friabilidad en las tabletas, además ambas formulaciones cumplen con la prueba de disolución, según la USP XXII, los estudios de estabilidad a los 6 meses fueron satisfactorios. Las mejores formulaciones son la 3 (PVP) y la 5 (almidoón hridorlizado), con ambas se optimiza el proceso de fabricación de tabletas de sisopiramida 100 mg, no obstante, la formulación 3 aglutinante que se utiliza es más fácil adquisión en la Industria Farmacéutica que ek de la formulación 5 (almidón hridrolozado)

Uso de antiarrítmicos na presença de disfunçäo vantricular esquerda / Antiarrhythmic drugs in patients with left ventricular dysfunction

Com o aumento da sobrevida da populaçäo nos últimos anos e com a melhoria no tratamento do infarto agudo do miocárdio, maior número de pacientes apresenta-se na clínica com maior chance de apresentar arritmias cardíacas de gravidade variável.Muitos desses pacientes necessitam tratamento anti-arrítmico, que, na maioria dos centros, ainda é baseado na administraçäo de medicamentos.Os pacientes sobreviventes de morte súbita cardíaca, ou com miocardiopatia dilatada de origem isquêmica ou idiopática, apresentam graus variáveis de disfunçäo ventricular.Quanto mais comprometida a fraçäo de ejeçäo, pior o grau funcional desses pacientes e maiores riscos de arritmias potencialmente letais, ameaçadoras à vida.Do ponto de vista anatomopatológico, a disfunçäo ventricular caracteriza-se por células isquêmica, entremeadas por células saudáveis e áreas de necrose.É justamente nesse substrato que as arritmias se origianm e é exatamente sobre esta regiäo que os fármaco antiarrítmicos exercem seus efeitos eletrofisiológicos.Há vários estudos demonstrando que quando pior o estado da funçäo ventricular, menor a eficácia desses medicamentos.Em outras palavras, exatamente os pacientes com arritmia mais grave, que mais necessitam do efeito antiarrítmico desses agentes, säo os que menos se beneficiam.A Maioria dos medicamentos disponíveis para o tratamento da arritmias cardíacas exerce algum efeito depressor da funçäo ventricular.Quanto maior esse efeito depressor da funçäo ventricular é mais acentuada nos pacientes com piores graus funcionais e, por essa razäo, devem ser prescritos com cautela nessa populaçäo...

Fármaco antiarrítmicos / Anti-arrhythimia agents

O diagnóstico correto do tipo de arritmia cardíaca é a primeira etapa na avaliação do paciente. A necessidade da terapêutica antiarrítmica deve ser cuidadosamente avaliada para, em seguida, decidir se a abordagem será farmacológica ou não. A escolha do fármaco antiarrítmico deve ser individualizada, considerando-se a farmacocinética e as interaçöes medicamentosas. A identificação e correção de condiçöes associadas (isquemia miocárdica, disfunção ventricular, distúrbios eletrolíticos) e a avalização periódica da função dos órgãos responsáveis pela metabolização e excreção das drogas são fundamentais para minimizar os efeitos pró-arrítmicos.

Intravenous disopyramide versus verapamil in hypertrophic obstructive cardiomyopathy

Ten selected HOCM patients [six males and four females with mean age 28.5 years] with resting obstruction were included in this study. All patients were subjected to echocardiographic and Doppler evaluation before and after IV administration of [D] [1.5 mg/kg] and [V] [0.15 mg/kg] on two separate occasions. Standard M-mode echo parameters, LV ejection time [ET] and LV ejection period [PEP] were measured plus Doppler LV outflow tract systolic gradient and transmitral E/A ratio. Both IV[D] and [V] effectively reduced LVOT systolic gradient from mean of 67.1 +/- 23.1 mm Hg to 38.9 mm Hg after [D] and to 39.03 +/- 13.58 mm Hg after [V]. However, [D] failed to reduce gradient in three cases compared with one case after [V]. The mean ET was significantly shortened after [V] but not after [D]. The LV FS% has significantly decreased after both drugs from 53.1 +/- 4.7% to 40.4 +/- 5.6% after [D] and to 47.1 +/- 11% after [V]. The mean E/A ratio has significantly increased after both drugs from 1.25 to 1.45 after [D] and to 1.4 after [V]. Both verapamil and disopyramide were effective in reducing LVOT gradient in HOCM and in improving diastolic function. However, disopyramide was effective in decreasing the LVOT gradient in only 70% of cases vs 90% of cases with verapamil

Clinical Effects of Propafenone and Disopyramide on Ventricular Premature Complexes: Double-Blind, Placebo-Controlled, Randomized Cross-Over Study

BACKGROUND: Propafenone is a new class Ic antiarrhythmic compound.This study was performed to evaluate the clinical efficacy and safety of propafenone by double-blind, placebo-controlled, randomized cross-over comparison of propafenone and disopyramide in patients with stable ventricular ectopy. METHODS: All patients were included in the study if they had an average of at least 30 PVC/hr on a 24-hour Holter recordings. During the 1st 7 days, two placebo tablets(identical in apperance to the propafenone and the disopyramide tablets) were administrated in a double-blind manner(run-in period). Then 1st treatment period lasting 1 week with one verum and the other placebo, wish-out period of 3 day,2nd treatment period lasting 1 week with cross-over drugs were followed. RESULTS: Twenty patients were enrolled. During the run-in period, VPCs were reduced to 18%, compared to the baseline data before the administration of placebo.During the treatment period,propafenone 600mg/day reduced VPCs by 43% and disopyramide 400mg/day reduced VPCs by -10% Propafenone was effective(80% or greater reduction of VPCs) in 7 of 20 patients. Disopyramide was not effective in all patients. Propafenone and disopyramide produced no significant change of paired VPCs and VT events. Propafenone had no effect on heart rate. It increased the PR interval(7.9%;p<0.01) and QRS interval(5.2%;p<0.01). The drug did not change QTc interval(-1.1%) significantly. There were no cardiovascular side effects. Propafenone produced nausea in one patient. Disopyramide produced dysuria in 2 patients. CONCLUSIONS: Propafenone was more effective in controlling VPC than disopyramide, and there was no major limiting side effects.

Effect of disopyramide on epinephrine-induced arrhythmia under halothane anesthesia in dogs

This study was carried out on 20 mongrel dogs anesthetized by halothane [1-1.5% in O2 4 L/min.], to find the role of disopyramide on the epinephrine induced arrhythmias on these dogs. They were divided into two equal groups, a therapeutic group [10 dogs], they received disopyramide [2-3 mg/kg] to treat the developed dysrrhythmias induced by epinephrine [130 mug/min.] and a prophylactic group [10 dogs]; they received disopyramide [2.9 mg/kg] in advance to against the development of epinephrine [130 mug/min.] induced dysrrhythmias. The therapeutic administration of disopyramide succeeded to decrease significantly the epinephrine induced tachycardia [P <0.05] and to revert the developed dysrrhythmias [ventricular premature beats] with cure rate 90%, the 10% failure being a case of ventricular fibrillation. The prophylactic administration of disopyramide maintained the rhythm sinus in presence of epinephrine challenge with a prophylactic success of 10%, but it did not guard against the increase in heart rate induced by epinephrine [P <0.001]. It was recommended from the present study to use disopyramide in the anaesthetic field whenever there is a risk of dysrhythmia develops due to epinephrine-halothane interaction

Reversión de la depresión contractil producida por disopiramida mediante el empleo del dipiridamol en la oclusión coronaria experimental / Reversal of disopyramide-induced contractile depression using dipiridamol in experimental coronay occlusion

Catorce perros, divididos en 2 grupos, fueron sometidos a una oclusión coronaria, experimental. A un grupo (n=7) se le administró disopiramida (3 mg/kg via i.v.) en el minuto 11 después de la oclusión total (OT). Al otro grupo (n=7) se le ralizó el procedimiento anterior y se le administró dipiridamol (0,3 mg/kg vía i.v.) en el minuto 21 después de la OT. La disopiramida prolongó los intervalos RR, PR y QRS. Hubo un aumento máximo de la presión arterial media (PAM) a los 20 min de la OT (8,85 ñ 2,5%) (p<0,02) y (6,53 ñ 2,12%) (p<0,05). La dP/dt VI disminuyó significativamente a los 15' y 20' de la OT. En presencia de dipiridamol hubo una reducción de la PAM (3,70 ñ 3,65%) (p<0,05) y un incremento de la dP/dt VI hasta valores que no difieren significativamente del control. Se concluye que los afectos nocivos de la disopiramida sobre la contractilidad pueden contrarrestarse mediante el empleo concurrente del dipiridamol, que actuaría a través de un efecto combinado (disminución de la resistencia periférica y aumento de la contractilidad)

Supresión del efecto inotrópico negativo de la disopiramida por el prazosín / Suppression of the negative inotropic effect of disopyramide by prasozine

A catorce perros, divididos en 2 grupos, se les realizó una oclusión coronaria experimental. A un grupo se le administró disopiramida por vía intravenosa en el minuto 11 después de la oclusión total, mientras que al otro grupo se le realizó la operación anterior y se le administró prazosín por vía intravenosa en el minuto 21 después de la oclusión total. La disopiramida prolongó los intervalos electrocardiográficos RR, PR, QRS y QTc. Hubo un aumento máximo de la presión arterial media a los 20 minutos de la oclusión total y la dP/dt del ventrículo izquierdo disminuyó significativamente a los 15 y 20 minutos de la misma. En presencia de prazosín hubo una reducción de la presión arterial media y un incremento de la dP/dt del ventrículo izquierdo hasta valores que no difieren del control

Disopiramida de liberación prolongada en el tratamiento de las arritmias cardiacas: estudio multicéntrico / Multicentric study: the treatmente of cardiac arrhytmia with prolongued liberation disopyramide

Fue realizado un estudio clínico abieto con Comprimidos de Liberación Prolongada, conteniendo 250 mg de Disopiramida, en 152 pacientes de nueve ciudades de la República Mexicana, evaluando eficacia y tolerancia del fármaco en diversos tipos de arritmias cardiacas; la dosis administrada fue de 1 comprimido cada 12 horas. Fueron 62 pacientes del sexo masculino, 85 del sexo femenino con edad promedio de 52.87 años y peso promedio de 73 Kg. Como patología concomitante se encontró cardiopatía isquémica, hipertensión arterial y obesidad, que ocuparon el 70% de toda la patología asociada. De acuerdo a la clasificación de Lown, encontramos que el 91% de nuestos pacientes se encontraban con una severidad de su arritmia entre los grados 2 y 4b. Mientras que los casos que presentaron insuficiencia cardiaca valorada mediante los parámetros de la N.Y.H.A., estaban entre las clases 1 y 2. Sólo el 46% (70 pacientes), no habían recibido agentes antiarrítmicos previamente. El nivel de significación estadística (t de Student) para los parámetros clínicos fue altamente significativo con p < 0.001; los parámetros electrocardiográficos fueron modificados: con valor de p estadísticamente no significativo entre 0.10 y 0.025. En cuanto a la eficacia clínica hubo desparición total de la arritmia en el 55.1% de los pacientes y éxito parcial en el 31.3%. Se presentaron efectos secundarios menores en 15 pacientes que no impidieron la continuación de la terapéutica hasta el final de los 30 días del estudio; 4 pacientes abandonaron el estudio por efectos secundarios de tipo atropínico y, uno más, por decisión personal aparentemente sin ninguna causa

Verapamil solo y combinado con disopiramida en arritmias ventriculares / Verapamil alone and combined with disopyramide in ventricular arrhytmias

Con el propósito de estudiar un posible sinergismo entre el verapamil y la disopiramida, se estudiaron dos grupos de pacientes con 10 o más extrasístoles ventriculares aisladas por hora de vigilia y además, con formas repetitivas (parejas o salvas de taquicardia ventricular). Un primer grupo (n = 12) recibió verapamil a razón de 80 mg orales cada 4 a 6 horas, mientras que a un segundo grupo (n = 11), bajo tratamiento crónico oral con disopiramida, se le adicionó verapamil 80 mg cada 8 horas. Antes de iniciar el tratamiento y 7 días después, cada paciente fue sometido a un estudio electrocardiográfico ambulatorio de 24 horas (Holter) y a una ventriculografía radioiosotópica. El verapamil solo o combinado no fue eficaz para reducir la frecuencia de extrasístoles aislados, pero sí parece disminuir significativamente la incidencia de formas repetitivas. Provoca una disminución significativa de la frecuencia cardíaca y prolonga el intervalo PR del ECG. Actuando solo, disminuye la fracción y aún más la velocidad de eyección del ventrículo izquierdo, sin afectar la velocidad de llenado rápido. Sin embargo, en presencia de disopiramida y probablemente debido a un efecto reductor de la postcarga, el verapamil impide la depresión funcional causada por la primera droga. Si bien el efecto antiarrítmico de la combinación no es muy definido, la acción hemodinámica beneficiosa justifica su empleo conjunto