Encefalitis autoinmune mediada por anticuerpos contra el receptor N-Metil-N-Aspartato: reporte de cuatro casos en Perú / Autoimmune encephalitis mediated by antibodies against the N-Nethyl-N-Aspartate receptor: report of four cases in Peru

RESUMEN La encefalitis autoinmune por anticuerpos contra el receptor N-metil-D-aspartato (anti-NMDAR) es un desorden mediado por anticuerpos contra antígenos de superficie neuronal, cuyo diagnóstico temprano y tratamiento oportuno mejoran el pronóstico de la enfermedad. Se presentan cuatro casos con el diagnóstico definitivo de encefalitis autoinmune por anti-NMDAR, tratados en el Instituto Nacional de Ciencias Neurológicas en Lima-Perú. Todos los pacientes presentaron crisis epilépticas y tres casos desarrollaron un estado epiléptico refractario. Asimismo, tres pacientes presentaron alteraciones neuropsiquiátricas, discinesias y disautonomías. Dos casos requirieron soporte ventilatorio. Todos presentaron un electroencefalograma anormal, dos casos tuvieron pleocitosis en líquido cefalorraquídeo, y sólo uno mostró anormalidades cerebrales en la resonancia magnética. Respecto al tratamiento, todos los pacientes recibieron inmunoterapia con metilprednisolona y sólo dos de ellos requirieron plasmaféresis por respuesta ineficaz al tratamiento con corticoides. A los 12 meses del alta hospitalaria, tres pacientes quedaron libre de crisis epilépticas y sólo un caso no logró la independencia funcional. Estos casos muestran que la encefalitis anti-NMDAR es una condición tratable y su reconocimiento temprano junto con un tratamiento adecuado (inmunoterapia/plasmaféresis) son esenciales para una evolución favorable.

ABSTRACT Autoimmune encephalitis with antibodies against the N-methyl-D-aspartate receptor (anti-NMDAR) is a disorder mediated by antibodies against neural surface antigens, whose early diagnosis and timely treatment improve the prognosis of the disease. Four cases with the definitive diagnosis of autoimmune encephalitis by anti-NMDAR are presented, treated at the National Institute of Neurological Sciences in Lima-Peru. All patients had epileptic seizures and three cases developed a refractory epileptic state. In addition, three patients presented neuropsychiatric alterations, dyskinesias, and dysautonomia. Two cases required ventilatory support. All presented an abnormal electroencephalogram; two cases had pleocytosis in cerebrospinal fluid, and only one showed brain abnormalities on MRI. Regarding treatment, all patients received methylprednisolone immunotherapy and only two of them required plasma exchange for an ineffective response to corticosteroid treatment. After 12 months of hospital discharge, three patients were free of epileptic seizures and only one case did not achieve functional independence. These cases show that anti-NMDAR encephalitis is a treatable condition and its early recognition together with appropriate treatment (immunotherapy/plasmapheresis) are essential for a favorable evolution.

Encefalitis autoinmune por anticuerpos contra el receptor GABA-A: caso clínico / Autoimmune encephalitis induced by antibodies against GABA-A receptor

Among autoimmune encephalitides, a prevalent group are those associated with antibodies against the N-Methyl-D-aspartate receptor, which present with behavior abnormalities, psychosis, seizures and abnormal movements. A new variant, mediated by antibodies against the GABA-A receptor, was recen­tly described. We report a 66-years-old female with this form of encephalitis whose main manifestation was the presence of severe seizures leading to status epilepticus. The patient had a good response to immunomodulatory therapy with intravenous methylprednisolone, azathioprine and anticonvulsants. The laboratory tests initially detected anti-thyroid peroxidase antibodies which lead to the misdiagnosis of Hashimoto Encephalitis, which was ruled out after the detection of antibodies against GABA-A receptor. No malignancy was detected.

Late diagnosis of limbic encephalitis associated with LGI1 antibodies leading to relapses / Diagnóstico tardio de encefalite límbica associada a anticorpos LGI1 que levam a recidivas / Diagnóstico tardío de encefalitis límbica asociada a anticuerpos LGI1 que llevan a recidivas

Autoimmune encephalitis has been a subject of research in the past few years; most of the cases are non-paraneoplastic and associated with an antibody to a surface protein of neurons. Studies have shown that VGKC complex is indeed represented by three proteins, and LGI1 is the most prevalent in limbic encephalitis. This entity is characterized by monophasic presentation with acute or subacute onset, memory loss, confusion, seizures and psychiatric symptoms. The presentation of anti-LGI1 antibodies in serum or CSF confirms the diagnosis. The treatment consists of immunotherapy with good clinical response, which is a criterion for diagnosis. We report a case of a patient with diagnosis confirmed six months after the symptoms onset, improvement after immunotherapy, but with episodes of relapse.

A encefalite autoimune tem sido assunto de pesquisa nos últimos anos, a maioria dos casos é não paraneoplásica e associada ao anticorpo para uma proteína de superfície dos neurônios. Estudos têm mostrado que o complexo VGKC é efetivamente representado por três proteínas, e a LGI1 é a mais prevalente na encefalite límbica. Essa entidade é caracterizada por apresentação monofásica com início agudo ou subagudo, perda de memória, confusão mental, crises convulsivas e sintomas psiquiátricos. A apresentação de anticorpos anti-LGI1 no soro ou no LCE confirma o diagnóstico. O tratamento consiste em imunoterapia com boa resposta clínica, que é um critério diagnóstico. Relatamos o caso de um paciente com diagnóstico confirmado seis meses após o início dos sintomas, com melhora após imunoterapia, porém com episódios de recaídas.

La encefalitis autoinmune ha sido asunto de investigación en los últimos años; la mayoría de los casos es no paraneoplásica y asociada al anticuerpo para una proteína de superficie de las neuronas. Estudios han mostrado que el complejo VGKC es efectivamente representado por tres proteínas, y la LGI1 es la más prevalente en la encefalitis límbica. Esa entidad es caracterizada por presentación monofásica con inicio agudo o subagudo, pérdida de memoria, confusión mental, crisis convulsivas y síntomas psiquiátricos. La presentación de anticuerpos anti-LGI1 en el suero o en el LCE confirma el diagnóstico. El tratamiento consiste en inmunoterapia con buena respuesta clínica, que es un criterio diagnóstico. Relatamos el caso de un paciente con diagnóstico confirmado seis meses después del inicio de los síntomas, con mejora después de inmunoterapia, aunque con episodios de recaídas.

A study of experimental autoimmune encephalomyelitis in dogs as a disease model for canine necrotizing encephalitis

In the present study, the use of dogs with experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) as a disease model for necrotizing encephalitis (NE) was assessed. Twelve healthy dogs were included in this study. Canine forebrain tissues (8 g), including white and grey matter, were homogenized with 4 mL of phosphate-buffered saline for 5 min in an ice bath. The suspension was emulsified with the same volume of Freund's complete adjuvant containing 1 mg/mL of killed Mycobacterium tuberculosis H37Ra. Under sedation, each dog was injected subcutaneously with canine brain homogenate at four sites: two in the inguinal and two in the axillary regions. A second injection (booster) was administered to all the dogs using the same procedure 7 days after the first injection. Clinical assessment, magnetic resonance imaging, cerebrospinal fluid analyses, necropsies, and histopathological and immunohistochemical examinations were performed for the dogs with EAE. Out of the 12 animals, seven (58%) developed clinically manifest EAE at various times after immunization. Characteristics of canine EAE models were very similar to canine NE, suggesting that canine EAE can be a disease model for NE in dogs.

The expanding spectrum of clinically-distinctive, immunotherapy-responsive autoimmune encephalopathies / O espectro em expansão das encefalopatias autoimunes clinicamente distintas e que respondem à imunoterapia

The autoimmune encephalopathies are a group of conditions that are associated with autoantibodies against surface neuronal proteins, which are likely to mediate the disease. They are established as a frequent cause of encephalitis. Characteristic clinical features in individual patients often allow the specificity of the underlying antibody to be confidently predicted. Antibodies against the VGKC-complex, mainly LGI1(leucine-rich glioma-inactivated 1), CASPR2 (contactin-associated protein 2), and contactin-2, and NMDA (N-methyl, D-aspartate) -receptor are the most frequently established serological associations. In the minority of cases, an underlying tumour can be responsible. Early administration of immunotherapies, and tumour removal, where it is relevant, offer the greatest chance of improvement. Prolonged courses of immunotherapies may be required, and clinical improvements often correlate well with the antibody levels. In the present article, we have summarised recent developments in the clinical and laboratory findings within this rapidly expanding field.

As encefalopatias autoimunes constituem um grupo de condições associadas à presença, no soro, de anticorpos contra proteínas de superfície neuronais. Acredita-se que esses anticorpos sejam mediadores da ocorrência da doença, sendo reconhecidos atualmente como causas frequentes de encefalite. Apresentações clínicas características permitem, muitas vezes, predizer o grupo específico de anticorpos subjacentes. Anticorpos contra o complexo VGKF, especialmente LGI1 (leucine-rich glioma-inactivated1), CASPR2 (contactin-associated protein 2) e contactina-2, e contra o receptor NMDA(N-methyl, D-aspartate) são as associações sorológicas mais frequentemente estabelecidas. Na minoria dos casos, pode ser detectado um tumor subjacente. As maiores chances de melhora estão relacionadas à administração precoce de imunoterapia e à remoção do tumor, quando presente. A duração da imunoterapia pode se prolongada e a melhora se correlaciona, muitas vezes, com os níveis séricos de anticorpos. Neste artigo, estão resumidos os avanços recentes nos achados clínicos e laboratoriais neste campo que está em tão rápida expansão.

Mild hypothermia reduces polymorphonuclear leukocytes infiltration in induced brain inflammation

Over the last 50 years deep hypothermia (23 degrees C) has demonstrated to be an excellent neuroprotective agent in cerebral ischemic injury. Mild hypothermia (31-33 degrees C) has proven to have the same neuroprotective properties without the detrimental effects of deep hypothermia. Mechanisms of injury that are exaggerated by moderate hyperthermia and ameliorated by hypothermia include, reduction of oxygen radical production, with peroxidase damage to lipids, proteins and DNA, microglial activation and ischemic depolarization, decrease in cerebral metabolic demand for oxygen and reduction of glycerin and excitatory amino acid (EAA) release. Studies have demonstrated that inflammation potentiates cerebral ischemic injury and that hypothermia can reduce neutrophil infiltration in ischemic regions. To further elucidate the mechanisms by which mild hypothermia produces neuroprotection in ischemia by attenuating the inflammatory response, we provoked inflammatory reaction, in brains of rats, dropping a substance that provokes a heavy inflammatory reaction. Two groups of ten animals underwent the same surgical procedure: the skull bone was partially removed, the duramater was opened and an inflammatory substance (5% carrageenin) was topically dropped. The scalp was sutured and, for the group that underwent neuroprotection, an ice bag was placed covering the entire skull surface, in order to maintain the brain temperature between 29.5-31 degrees C during 120 minutes. After three days the animals were sacrificed and their brains were examined. The group protected by hypothermia demonstrated a remarkable reduction of polymorphonuclear leukocytes (PMNL) infiltration, indicating that mild hypothermia can have neuroprotective effects by reducing the inflammatory reaction.

Nos últimos 50 anos, a hipotermia tem demonstrado ser um excelente agente neuroprotetor nas lesões isquêmicas encefálicas. A hipotermia moderada (310 C - 330 C) provou também apresentar as mesmas propriedades protetoras, sem os efeitos deletérios da hipotermia profunda. Dentre alguns mecanismos de lesão que são melhorados pela hipotermia e piorados pela hipertermia moderada, podemos citar a diminuição da demanda de oxigênio pelo encéfalo e a redução da glicina e aminoácidos excitatórios, evitando a produção de radicais de oxigênio, com aumento da peroxidase e conseqüente lesão aos lípides, proteínas e DNA, assim como pela ativação microglial e despolarização isquêmica. Alguns estudos demonstraram que a inflamação potencializa a lesão isquêmica e que a hipotermia pode reduzir a infiltração leucocitária nas áreas isquêmicas. Para melhor elucidar os mecanismos pelos quais a hipotermia apresenta efeito neuroprotetor através da redução da inflamação, no processo isquêmico, escolhemos o método utilizando a indução de uma reação inflamatória com a utilização de uma substância com capacidade promover intensa reação inflamatória em encéfalos de ratos. Dois grupos de dez animais foram submetidos a um mesmo procedimento cirúrgico: a calota craniana foi parcialmente removida, a duramáter aberta e uma substância com potente efeito inflamatório (carragenina a 5%) foi gotejada. A pele foi suturada e, para o grupo com neuroproteção, uma bolsa de gelo foi colocada, cobrindo toda a superfície craniana, de modo a manter a temperatura encefálica entre 29,50 C e 310 C durante 120 minutos. Três dias após, os animais foram sacrificados e os encéfalos examinados. O grupo protegido pela hipotermia apresentou considerável redução na infiltração leucocitária, demonstrando que a hipotermia pode apresentar função neuroprotetora por meio de uma redução no processo inflamatório.

Experimental meningoencephalomyelitis by Encephalitozoon cuniculi in cyclophosphamide-immunosuppressed mice

A encefalitozoonose constitui protozoose emergente em indivíduos imunocomprometidos. Este estudo visa examinar o desenvolvimento de infecção experimental por Encephalitozoon cuniculi no sistema nervoso central de camundongos imunossuprimidos. Camundongos Balb-C adultos foram inoculados intraperitonealmente com esporos de E. cuniculi, tratados com ciclofosfamida durante o período experimental e sacrificados dos 15 aos 75 dias pós-inoculação. Fragmentos teciduais foram coletados e processados para estudos de microscopia de luz e eletrônica de transmissão. Granulomas multifocais foram vistos em todos os órgãos. Foi observada meningoencefalomielite linfocítica, difusa, não-supurativa, com degeneração e necrose neuronal, infiltração macrofágica e astrocitose reativa. Esporos de E. cuniculi foram vistos nos microgranulomas ou ocorreram sem associação com reação inflamatória. Os parasitas raramente foram notados em cortes corados com Hematoxilina-Eosina, mas eram Gram-chromotrope-positivos. Esporos e formas proliferativas foram encontrados em vacúolos parasitóforos dentro de células neurais e macrófagos. A encefalitozoonose experimental em camundongos imunossuprimidos fornece um modelo adequado para o estudo de lesões cerebrais associadas com tais protozoários no homem.

Inmonopatología inducida en la rata por virus Junín / Immunopathology induced in the rat by Junin virus

La infección de la rata de 10 días de vida por vía intracerebral con la cepa XJ del virus Junín, da lugar a un cuadro encefalítico con un 100% de mortalidad. Los presentes experimentos con suero antitimocito (SAT) demuestran la participación de la respuesta celular en la patología de este grupo etario. En cuanto al tratmiento con SAT, se utilizaron tres esquemas, siendo el más efectivo el que consistió en dosis desde el día -1 hasta el día +9, y en los días +12, +14 y +16, siendo el día 0 el de la inoculación de virus. Se alcanzó un 54% de sobrevida y un retraso en el día promedio de muerte de 12 días. No hubo diferencias en el título en cerebro de los animales tratados y los controles infectados. Las ratas de 2 días de vida al recibir el virus presentan persistencia. Cuando a estos animales se les transfirieron esplenocitos de ratas infectadas a los 10 días de edad se produjo una mortalidad de 40% en los receptores. Por lo tanto puede concluirse que: a) la encefalitis en el animal de 10 días de vida es de origen inmunológico y b) la rata de 10 días presenta una población linfocitaria que al ser transferida al animal persistente, provoca enfermedad y muerte

Protección contra la encefalitis producida en ratas por una cepa patógena de virus Junín por inoculación periférica con una cepa atenuada / Protection against encephalitis in rats caused by a pathogenic strain of the Junin virus, using peripheral inoculation of an attenuated strain

La rata recién nacida infectada con la cepa atenuada XJC13 del virus Junín por vía ip, no desarrolla enfermedad, mientras que los animales inoculados ic a los 8-12 días de vida con la cepa prototipo XJ presentan un 100% de mortalidad con signos neurológicos. El objetivo de este estudio fue lograr una protección en este modelo neurológico y tratar de determinar los mecanismos involucrados en la misma. El mayor porcentaje de sobrevida 75%, se obtuvo cuando a ratas recién nacidas se les administró la cepa XJC13 por vía ip y a los 12 días de edad se les desafió con la cepa XJ por vía ic. Para determinar los mecanismos involucrados en la protección se estudió en los animales protegidos: a) Título de virus en cerebro: fue de 3 log menos que los controle infectados solamente con XJ. Las ratas que recibieron sólo XJC13 presentaron bajos títulos. b) Título de anticuerpos neutralizantes: no fueron diferentes entre ambos grupos, lo que indica que no habría un efecto de respuesta secundaria en los animales protegidos. c) La administración de suero de ratas inoculadas con XJC13 y obtenido 10 días más tarde o de interferón alfa endógeno o oxógeno, no alteraron la mortalidad de animales que fueron infectados ic con XJ a los 12 días de vida. d) La transferencia de esplenocitos de ratas infectadas con la cepa atenuada 10 días antes, protegió contra el desafío con XJ, disminuyendo la mortalidad en un 55% con respecto al grupo control. Tratando los esplenocitos con suero antimocito más complement ...

Vasculopatia cerebral de la encefalitis por herpes / The cerebral vasculitis of herpes encephalitis

En la encefalitis por herpes simple se encuentran edema cerebral, diapedesis hemorragica y necrosis tisular. Se sugiere que estos cambios resultan de la respuesta citotoxica de inmunidad mediada por las celulas del huesped, la cual provoca una vasculopatia cerebral identica a aquellas vasculomielopatias asociadas con otras infecciones virales o inmunizaciones. La adicion de corticoides a la Vidarabina podria controlar esta vasculopatia y reducir en forma apreciable la morbilidad y las secuelas.