Notas de farmacología: estudios de disolución de medicamentos del sistema nervioso central / Pharmacology notes: drug dissolution studies of the central nervous system

El propósito de los estudios in vitro es comparar las características de liberación del principio activo contenido en una forma farmacéutica sólida oral mediante la cantidad, o porcentaje de la dosis, disuelta en función del tiempo en condiciones controladas y validadas. Se realizó una comparación de disolución in vitro de flunitrazepam (Rohypnol®, Somnidual® e Inervon®) y de lamotrigina (Lamictal® y Epilepax®). Para los perfiles de disolución de flunitrazepam, una de las marcas comerciales tuvo un perfil de disolución muy diferente a las otras dos marcas. Para el caso de lamotriginano existió diferencia para aquellos pH que se consideran fundamentales para la disolución del comprimido en el tracto gastrointestinal. Los resultados obtenidos de los estudios in vitro son simplemente orientadores, permiten tan solo guiar la puesta en marcha del ensayo de bioequivalencia entre el test evaluado in vitro y la referencia utilizada en el mismo ensayo. No obstante, estos resultados pueden constituirse en un elemento de apoyo a la presunción de bioinequivalencia como causa de un evento adverso (ineficacia o toxicidad) detectado en los programas de farmacovigilancia actualmente en marcha.

Evaluation of cytotoxicity and mutagenicity of the benzodiazepine flunitrazepam in vitro and in vivo

Flunitrazepam (FNZ) is a sedative benzodiazepine prescribed for the short-term treatment of insomnia. However, there are concerns regarding possible carcinogenic or genotoxic effects of this medicine. Thus, the aim of this study was to evaluate the cytotoxic, clastogenic and aneugenic effects of FNZ in hepatoma cells from Rattus norvegicus (HTC) in vitro and in bone marrow cells of Wistar rats in vivo. These effects were examined in vitro following treatment with 0.2, 1.0, 5.0 or 10 μg/mL FNZ using a micronucleus test with a cytokinesis block or in vivo using a chromosomal aberration test following treatment with 7, 15 or 30 μg/mL/kg body weight. The results showed that the benzodiazepine concentrations tested were not cytotoxic, aneugenic or clastogenic. However, considering the adverse effects of using this benzodiazepine, more studies are required.

Flunitrazepam (FNZ) é um sedativo benzodiazepínico prescrito para o tratamento da insônia em curto prazo. Entretanto, existe a preocupação com relação aos possíveis efeitos carcinogênicos ou genotóxicos causados por este fármaco. Então, o objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos citotóxicos, clastogênicos e aneugênicos do FNZ em células de hepatoma de Rattus norvegicus (HTC) in vitro e em células de medula óssea de ratos Wistar in vivo. Foram testadas as concentrações de 0,2, 1,0 e 10 μg/mL de FNZ pelo teste do micronúcleo com bloqueio de citocinese in vitro e 7, 15 e 30 μg/mL/kg de peso corpóreo para o teste de aberração cromossômica in vivo. Os resultados mostraram que as concentrações do benzodiazepínico testadas não foram citotóxicas, aneugênicas ou clastogênicas. Entretanto, considerando os efeitos adversos do uso deste benzodiazepínico, mais estudos são necessários.

A Case of Pulmonary Thromboembolism Complicating Acute Overdose of Benzodiazepines

Acute pulmonary thromboembolism (PTE) is a major medical problem in many hospitalized patients with medical and surgical conditions, and venous thromboembolism is responsible for up to 15% of all in-hospital deaths. However, PTE complicating acute intoxication has been reported only rarely, and prophylaxis for venous thromboembolism is not routinely incorporated into the management of acute poisoning in emergency departments or general wards. We describe here a case of pulmonary thromboembolism that developed within 48 h of acute benzodiazepine overdose. A 47-year-old female patient was brought to the emergency department by ambulance. She had been found unconscious, and empty packages of medications prescribed by her psychiatrist and an empty bottle of liquor were found. The estimated drugs and amounts were alprazolam 22.5 mg, diazepam 150 mg, flunitrazepam 7.5 mg, fluoxetine 150 mg, and propranolol 600 mg. Approximately 40 hours after initial presentation, she complained of dyspnea and pulse oxymetry indicated 84%. Her arterial pH was 7.41, pCO2 41.6 mmHg, pO2 46.8 mmHg, and oxyhemoglobin saturation was 83.4%. The serum D-dimer concentration was 2.78 mcg/dL, and computed tomography of the chest showed acute PTE in the right upper lobar and segmental pulmonary arteries and both lower segmental pulmonary arteries. When caring for patients with sedative drug overdose, a high level of suspicion of PTE is required, and appropriate diagnostic and therapeutic measures might be undertaken when PTE is suspected. In addition, appropriate prophylaxis for venous thrombosis should be considered.

Club drugs: review of the ‘rave’ with a note of concern for the Indian scenario.

'Club drugs’ which include Ecstasy, gamma-hydroxybutyrate (GHB), ketamine, and Rohypnol (flunitrazepam) have become popular with participants in ‘raves’, because they are perceived to enhance energy, endurance, sociability and sexual arousal. These drugs vary in their pharmacologic properties, physiological and psychological effects, and potential consequences. The use of club drugs by young people has increased in the last decade, and continue to get modified and evolve, making them very difficult to monitor. Further, these drugs are not picked up by routine drugs screening procedures, thereby making these popular with the criminals. India, which is in a phase of social transition, also faces this rising menace. Despite the nature and extent of this problem, this area has been under-researched. Data from India are sparse barring a few newspaper and police reports. Keeping abreast of current trends in club drug use prepares the clinician to recognize the clinical effects of club drug use, to manage club drug related emergencies, and to generate social awareness.

Correlation between function-morphology of effect of the stress and flunitrazepam administered during gestation in adult mouse ovary / Correlación entre la función y la morfología de los efectos de estrés y flunitrazepam administrado durante la gestación en ovario de ratón adulto

Previously we report long lasting effects on ovary of mice prenatally exposed to flunitrazepam (FNZ), a benzodiazepine with tranquilized action. In this work we find that the FNZ don't prevent the effects on ovary prenatally exposure to stress in mice. We studied adult females born from mothers that had been stressed by immobilization on day 6 ofgestation (GD-6) or group S, and from mothers stressed also by immobilization at GD-6, but which received a single oral dose of FNZ immediately after the stress group FNZS. The control groups were the SS that received the GD-6 saline solution and the group NT non-treated. Their ovaries were extracted for histology studies and to observe the activity of 3b hydroxysteroid dehydrogenase/isomerase (3 b-HSD). The histological analysis revealed high staining affinity ovarian cell of S and FNZS. Double oocytes and apoptotic bodies were found in the secondary atretic follicles, as well as abnormal primordial, primary and secondary follicle populations, as compared to SS and NT groups. The primordial, primary, and secondary follicles were significantly reduced in the experimental groups. But the primary and secondary atretic follicles were higher in both groups, and the number of corpora lutea was lower in both groups. The activity of 3 b-HSD was abnormally increased in both FNZS- and S-groups. These findings suggest that FNZ did not counteract the impairing effects of prenatal stress on adult offspring ovarian follicles, and could rather be responsible for long lasting changes occurring during embryonic programming.

Previamente comprobamos efectos de larga duración sobre el ovario de ratones expuestos prenatalmente a flunitrazepam (FNZ), una benzodiazepina con acción tranquilizante. En este trabajo encontramos que el FNZ, no revierte los efectos producidos por la exposición prenatal a estrés. Estudiamos hembras adultas nacidas de madres que se estresaron por inmovilización el día 6 de la gestación (DG-6) o grupo S, y de madres estresadas también por inmovilización el DG-6, las que recibieron una sola dosis de FNZ inmediatamente después del estrés (grupo FNZS). Los grupos de control fueron el SS al que se le administró solución salina y el NT no tratado. Se extrajeron sus ovarios para su estudio histológico y para observar la actividad de delta 3b-deshidroxiesteroide dehidrogenasa/isomerasa (3 b-HSD). El análisis histológico reveló una gran afinidad tintoreal en los ovarios de los grupos S y FNZS. En los ovarios de los ratones del grupo FNZS se encontraron en los folículos secundarios atrésicos ovocitos dobles y cuerpos apoptóticos así como una población mayor de folículos anormales primordiales, primarios y secundarios en comparación con los grupos SS y NT. Los folículos primarios y secundarios tuvieron una reducción significativa en los grupos experimentales pero los folículos atrésicos primarios y secundarios fueron más en ambos grupos y el número de cuerpos lúteos fue menor en ambos grupos. La actividad de 3 b-HSD aumentó de manera anormal tanto en los grupos FNZ y S. Estos hallazgos sugieren que el FNZ no contrarresta los efectos negativos del estrés prenatal sobre los folículos ováricos de las crías adultas, y podría ser responsable de los cambios largo plazo que ocurren a durante la programación embrionaria.

Benzodiazepinas y delito. Flunitrazepam: mal uso de una droga legal desde la perspectiva médico pericial / Benzodiazepines and crime. Flunitrazepam: misuse of a legal drug from the medical-legal perspective

El presente trabajo debe encuadrarse en la especialidad de la Medicina Legal. Sin embargo, no deja de implicar un aporte en el aspecto cotidiano asistencial ya que la obtención de psicofármacos requiere, muchas veces, la involuntaria participación del médico en calidad de agente prescriptor de tales drogas. El (mal) uso de las benzodiazepinas por parte de algunos sujetos, concepto distinto al de abuso, es una situación frecuente en el ámbito carcelario. Esta genera especiales y gravísimos conflictos que pueden, y deben, ser minimizados por la simple restricción de la prescripción farmacológica si esta se ajusta a la evidencia científica (prescripción basada en la evidencia) y no a las demandas, muchas veces (in)justificadas de los mismos pacientes-reclusos. La búsqueda y obtención -por parte de ciertos sujetos portadores de una personalidad predisponente- de los efectos paradojales de las benzodiazepinas, particularmente flunitrazepam y clonazepam, constituye un dato de la realidad que no puede ser desconocido ni minimizado por el médico asistencial ni por el experto en Medicina Legal, precisamente por las implicancias éticas, morales, sociales y, sobre todo, jurídicas que este supone, ni debe ser desoída la palabra profesional por los máximos responsables de la institución penitenciaria toda vez que a ellos compete el desarrollo e implementación de políticas tendientes a la cierta (re) socialización y (re) educación de la persona presa. Los destinatarios de este trabajo resultan entonces los médicos en general, con mayor énfasis en quienes trabajan en el medio penitenciario, pero también las autoridades del Servicio Penitenciario en todos sus escalafones y los integrantes del Poder Judicial...

Histological Changes of the Ovary of Adult Mice Exposed Prenatally to Flunitrazepam / Cambios Histológicos del Ovario de Ratones Adultos Expuestos Prenatalmente a Flunitrazepam

Flunitrazepam (FNZ) is a minor tranquillizer involving allosteric modulation of the GABA receptor complex. It is a ligand of the peripheral benzodiazepine receptor (PBR) that participates in cholesterol transport in steroidogenic organs. The purpose was to investigate whether a single oral dose of FNZ of 2.5 mg/kg of body weight (bw), administered on day 6 of gestation, alters the structure of the adult ovary of mouse offsprings at 2 months of age. The mouse offsprings of the in utero FNZ-treated group and those of the control group (C) were killed. Ovaries were obtained in early estrous, fixed in Zenker solution, and processed by routine histological techniques. Serial sections were observed under light microscopy to determine the characteristics and quantity of follicles in different stages of development and of the corpus luteum. The ovarian tissues from the FNZ group depicted a great staining affinity, enlarged nuclei with abundant heterochromatin clumps. The quantity of primordial, primary and secondary normal follicles in the FNZ group decreased significantly (p< 0.01). The number of primary atretic follicles increased (p<0.01) and the secondary ones remained constant as in group C. Histological changes and statistical data suggest that FNZ produces long-lasting epigenetic or genotoxic effects in follicular and corpus luteum cells of the ovary of prenatally FNZ-treated mice.

El flunitrazepam (FNZ) es un tranquilizante menor que actúa modulando el receptor GABA, es un ligando del receptor benzodiazepínico periférico (PBR), el cual participa en el transporte de colesterol en órganos esteroidogénicos. El objetivo de este trabajo fue investigar si una dosis oral de FNZ (2.5mg/kg de peso) administrada en el sexto día de gestación, altera la estructura del ovario en crías de ratón adultos. Las crías del grupo FNZ tratadas in utero con la benzodiazepina, así como el grupo control, fueron sacrificadas. Los ovarios se extrajeron en estro temprano, se fijaron en líquido de Zenker y procesaron con las técnicas habituales de histología. Los cortes seriados fueron analizados mediante microscopia óptica, los folículos fueron identificados y contados de acuerdo a los diferentes estadios del desarrollo, así como las células del cuerpo lúteo. El tejido ovárico en el grupo de FNZ presentó una gran afinidad tintórea, núcleos grandes y con abundantes cúmulos de heterocromatina. El número de folículos primordiales, primarios y secundarios en el grupo FNZ disminuyó (p<0.01). Contrario al número de folículos atrésicos que aumentaron (p<0.01), a excepción de los folículos atrésicos secundarios que no fueron diferentes a los controles. Las alteraciones histológicas y los datos estadísticos sugieren que el FNZ produce un efecto epigenético o genotóxico de largo plazo tanto en los folículos como en las células del cuerpo lúteo, de ratones tratados prenatalmente con el fármaco.

Riscos para a saúde fetal associados com o uso de benzodiazepínicos na gestaçäo: uma revisäo / Fetal hazards associated with the use of benzodiazepines during pregnancy: a review

Os benzodiazepínicos estäo entre os fármacos mais amplamente utilizados pela populaçäo, tanto de forma prescrita quanto por automedicaçäo. Como estima-se que cerca de 50 por cento das gestações näo sejam planejadas, é um evento comum para o médico deparar-se com uma gestante que fez uso de tais substâncias inadvertidamente durante os estágios iniciais de gravidez, na maior parte das vezes sem uma real indicaçäo. No sistema Nacional de Informações sobre Agentes Teratogênicos de Porto Alegre (Siat), pertencente ao Serviço de Genética Médica do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, foram realizadas 3.107 consultas, sendo que 5,5 por cento se deviam ao uso de benzodiazepínicos, o que evidencia seu uso na populaçäo de gestantes como preocupante. Apesar de os primeiros estudos sobre a teratogenicidade dos benzodiazepínicos em seres humanos terem apontado para um aumento significativo na taxa de malformaçäo congênitas, estudos posteriores näo confirmaram este achado. Em relaçäo a efeitos nas crianças expostas intra-útero, apesar de um risco potencial demonstrado por estudos experimentais, näo há evidências, até o momento, de alterações neurocomportamentais nos estudos a longo prazo, nos quais instrumentos de mensuraçäo ainda säo limitados para a detecçäo de alterações tênues no desenvolvimento neuropsicomotor. Contudo os benzodiazepínicos, quando usados por um período prolongado durante a gravidez, podem afetar adversamente o neonato e, como outras substâncias com açäo sobre o sistema nervoso central, säo potenciais teratógenos neurocomportamentais. Assim, o seu uso deve ser evitado a restrito somente às raras situações nas quais o benefício terapêutico para a mäe sobrepõe-se ao seu potencial risco para o recém-nascido

Riscos para a saúde fetal associados com o uso de benzodiazepínicos na gestaçäo: uma revisäo / Fetal hazards associated with use of benzodiazepines during the pregnancy: a review

Os benzodiazepínicos estäo entre os fármacos mais amplamente utilizados pela populaçäo, tanto sob forma de prescriçäo como através da automedicaçäo. Estima-se que cerca de 50 por cento das gestaçöes näo säo planejadas e, entre elas, é comum o uso de tais substâncias. No Sistema Nacional de Informaçäo sobre Agentes Teratogênicos de Porto Alegre (Siat), pertecente ao Serviço de Genética Médica do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, foram atendidas 3.107 consultas, sendo que 5,5 por cento se deviam ao uso de benzodiazepínicos. Apesar de os primeiros estudos sobre a teratogenicidade dos benzodiazepínicos em seres humano terem apontado para um aumento significativo na taxa de malformaçöes congênitas, estudos posteriores näo confirmaram este achado. Em relaçäo aos efeitos a longo prazo em crianças expostas intra-útero, näo há evidências, até o momento, de alteraçöes neurocomportamentais nos estudos a longo prazo. Contudo, os benzodiazepínicos, quando usados durante um período prolongado na gravidez, podem afetar adversamente o neonato e, como outras substâncias com açäo sobre o sistema nervoso central, säo potenciais teratógenos. Assim, o seu uso deve ser evitado e restrito somente às raras situaçöes na qual o benefício terapêutico para a mäe sobrepöe o seu potencial risco para o recém-nascido

Efectos del flunitrazepam vs midazolam en la frecuencia cardiaca de niños cardiópatas sometidos a cateterismo cardiaco / Effect of flunitrazepam versus midazolam in the heart rate of children with cardiac diseases scheduled to cardiac catheterism

Objetivo: Comparar efectos del flunitrazepam versus midazolam en la frecuencia cardiaca durante cateterismo cardiaco en niños cardiópatas. Tipo de diseño: Ensayo clínico. Material y métodos: Se estudiaron 2 grupos de 20 pacientes cada uno, con estado físico II y III sometidos a cateterismo cardiaco. El grupo I recibió Flunitrazepam intravenoso 12.5 m g/kg, el grupo II Midazolam intravenoso 125 m g/kg en bolo como dosis única. Se monitorizó la frecuencia cardiaca (FC) al ingreso y posterior a la medicación, al inicio y final del procedimiento quirúrgico. Se analizaron los resultados con el método de varianza y t de Student. Resultados: En el grupo I la FC basal fue de 143 ñ 33 y al término del procedimiento 117 ñ latidos por minuto (p > 0.7413). En el grupo II la FC basal fue de 133 ñ 11 y al término 115 ñ 7 latidos por minuto. (p > 0.9862). Conclusiones: Con el midazolam la FC durante el cateterismo cardiaco en niños cardiópatas se mantiene más estable.

Benzodiazepínicos e cogniçäo: efeitos típicos e atípicos em voluntários normais / Benzodiazepines and cognition: typical and atypical effects in normal volunteers

O presente trabalho teve três objetivos- 1) caracterizar os efeitos cognitivos de um benzodiazepínico (BZs) com um perfil de efeitos "típico" para essa classe de drogas (flunitrazepam - F); 2) comparar a sensibilidade de testes a esses efeitos "típicos"; e 3) comparar os efeitos cognitivos de dois BZs com a mesma afinidade de ligação com os sítios de reconhecimento a BZs no receptor GABAA (potência); um deles caracterizado como tendo efeitos "típicos" e outro, "atípicos" (prejuízo de pré-ativação pelo BZ lorazepam,-L). O presente estudo foi de doses orais únicas, duplo-cego, em grupos independentes de tratamentos e envolveu a avaliação de 60 voluntários normais (30 homens), com idades entre 18 e 35 anos, aleatoriamente alocados a um de 5 tratamentos: L, 2,0 mg; F, nas doses de O,6 mg, O,8 mg e 1,0 mg; e placebo. Os tratamentos utilizados para atingir os objetivos l e 2 foram placebo e as três doses de F. Para o objetivo 3, comparou-se placebo, L, e a dose de F (entre as 3 utilizadas) que mostrou efeitos cognitívos equiparáveis aos do L. No que se refere ao objetivo 1, o perfil de ação "típico" do flunitrazepam foi confirmado. Observaram-se: a) amnésia anterógrada e prejuízos de funções psicomotoras e de atenção; b) alterações de desempenho em medidas de pré-ativação que foram atribuídas à contaminação de memória episódica; d) dentre as tarefas de memória operacional, houve somente diminuição na precisão das respostas num teste de avaliação da central executiva; e) ausência de prejuízo no aprendizado de uma tarefa motora; f) ausência de alterações na, memória para palavras aprendidas pós-tratamento quando nomes de categorias foram dados como pistas; f) alterações de humor condizentes com os efeitos clássicos de BZs, como sedação; g) aumento de latência e diminuição da amplitude de diversos Potenciais Evocados Auditivos Ligados a Eventos (ERPs), tal como o P3. Em relação ao objetivo 2, não foi possível estabelecer quais as características que determinam a sensibilidade dos testes aos efeitos de BZs. A sensibilidade não foi relacionada ao tipo de medida (objetivas ou não objetivas), tampouco ao tipo de função avaliada (como memória, desempenho psicomotor, humor). Determinou-se que as tarefas mais sensíveis para diferenciar efeitos do F (independentemente da dose) dos de placebo foram o DSST, as latências dos P3, e o teste de complementação de tríades (stems) com instrução de exclusão após codificação...(au)

Efectos del Midazolam y el Flunitrazepan administrados por vía oral sobre el pulso y la saturación de oxígeno / Effects of the oral administration of Midazolam and Flunitrazepam upon pulse frequency and oxygen saturation

Se realizó un estudio a doble ciego, comparativo y prospectivo del efecto del Flunitrazepan, el Midazolam y un placebo administrados por vía oral sobre la saturación de oxígeno y el pulso en 45 pacientes de ambos sexos que requerían cirugía oral y cuyas edades fluctuaron entre los 12 y los 73 años (X=28,13). Se concluye que el Flunitrazepan y el Midazolam producen una leve desaturación de oxígeno y un descenso paulatino del pulso desde la administración del fármaco hasta término de la cirugía, pero no estadísticamente significativo al compararlo con el placebo (Test ANOVA con un &= 0,05).

Ropivacaína a 0, 75 por cento e 1 por cento em anestesia peridural para cirurgia: estudo comparativo / Epidural anesthesia with 0, 75 per cent and 1 per cent ropivacaine: a comparative study

Justificativa e objetivos - a ropivacaína é um novo anestésico local que parece oferecer vantagens em termos de açäo sobre os receptores-alvo no tecido nervoso e de toxicidade sistêmica. O presente estudo tem por finalidade avaliar sua eficácia em anestesia peridural com finalidade cirúrgica. Método - participaram do estudo oitenta pacentes com idade entre 18 e 68 anos, estado físico I e II (ASA), submetidos a cirurgias eletivas de abdômen inferior, proctológicas, ginecológicas, urológicas e de membros inferiores sob anestesia peridural, divididos em dois grupos. No Grupo A (n=40) receberam 20ml de ropivacaína a 0,75 por cento e no B (n=40) 20ml de ropivacaína a 1 por cento, após punçäo em L3-L4 ou L2-L3. Foram avaliadas as características de instalaçäo e regressäo do bloqueio, a evoluçäo dos parâmetros hemodinâmicos e resipratórios e a incidência de eventos adversos. Resultados - o nível superior de bloqueio sensorial variou entre T10 e T4, sendo o mais frequente T10 (52,50 por cento dos pacientes em ambos os grups). Näo houve diferença significativa entre os dois grupos quento ao tempo de latência (8,7ñ2,2min no Grupo A e 8,5ñ2,4min no B). As frequências de bloqueio motor grau 3 (bromage) foram 47,5 por cento no Grupo B e 5,0 por cento no A. O tempo para regressäo completa do bloqueio motor foi sgnificativamente maior no Grupo B (336,5ñ70,2min) do que no A (291,5ñ80,1min). Em 50 por cento dos pacientes do Grupo A e 45 por cento no Grupo B näo houve queixa de dor nas primeiras 24 horas do pós-operatório. Conclusöes - a boa qualidade do bloqueio, a estabilidade hemodinâmica, a analgesia residual e a baixa incidência de eventos adversos parecem fazer da ropivacaína uma boa alternativa em anestesia peridural com finalidade cirúrgica. A soluçäo a 1 por cento está melhor indicada quando se necessita de relaxamento muscular e a soluçäo a 0,75 por cento quando se deseja recupeaçäo mais rápida da atividade motora no pós-operatório

Flunitrazepam y dexametasona en la profilaxis temprana de vómito y náusea por quimioterapia citotóxica / Flunitrazepam and dexamethasone to prevent the early onset of nausea and vomiting by cytotoxic chemotherapy

Objetivo. Valorar la utilidad de la combinación de dexametasona y flunitrazepam como alternativa de bajo costo en el manejo de la náusea y el vómito tempranos inducidos por quimioterapia moderadamente emetogénica. Material y métodos. Se usó un diseño cruzado con placebo y con la combinación, con una semana de intervalo entre estudios, en 13 pacientes programados para recibir quimioterapia (nueve sujetos con leucemias, tres con cáncer de mama y uno con linfoma). Se evaluó el efecto durante las cuatro horas posquimioterapia. Se usaron pruebas estadísticas no paramétricas para evaluar diferencias de placebo de droga. Resultados. La combinación protegió mejor que el placebo en número de vómito por paciente (0.5 vs 1.6, p < 0.005) y en grados de náuseas (0.8 vs 1.8 p < 0.005), lo mismo que en ansiedad (0.4 vs 1.4, p < 0.005), pero hubo un mayor grado de sedación con droga que estuvo ausente en placebo (1.6 vs 0.1, p < 0.005). Ocho pacientes (61 por ciento) no vomitaron con la combinación, pero sólo uno (7 por ciento) no vomitó con placebo. Pese a lo anterior, no hubo preferencia por la droga por parte de los pacientes. Conclusiones. La proporción de sujetos protejidos con la combinación de drogas fue similar al informado con otras terapias. Su costo (12 pesos por estudios) fue ocho a 18 veces menor que el de otras opciones disponible en el mercado

The Effect of Neuroactive Steroids on the GAVA-Benzodiazepine Receptor Complex / 대한정신약물학회지

Pregnolone[5beta-pregnan-3alpha-ol-one(5beta3alpha)] and allopregnanolone [(5alpha-pregnan-3alpha-ol-20-one(5alpha3alpha))] are neuroactive steroids that are reduced metabolites of progesterone. It was reported that Neuroactive steroids may have anxiolytic and anticonvulsant action similar to benzodiazepines and barbiturates. Therefore, the present study was designed to assess the interaction of steroids with GABAA-benzodiazepine receptor complex. The effect of steroids on the ligands binding to GABAA receptor complex was investigated using rat cortices. 5beta3alpha and 5alpha3alpha enhanced the binding of [3H] flunitrazepam to GABAA receptor, but testosterone, progesterone and dexamethasone did not. GABA also showed the enhancement of [3H] flunitrazepam binding, but did not show the additive effect. Unlike to GABA, 5beta3alpha and 5alpha3alpha did not affect on the [3H] muscimol binding to rat cortices. From these findings, it can be concluded that Neuroactive steroids are potent positive modulators of the GABA A receptor, and do not act at GABA binding site.

Mecanismo de acción del anticonvulsionante DL-3-hidroxi, 3-etil, 3-fenil propionamida (HEPP) / Mechanism of action of the anticonvulsant DL-3-hydroxy, 3-ethyl, 3-phenyl propionamide (HEPP)

El entendimiento de los mecanismos fisiológicos celulares de los modelos de epilepsia han contribuido al conocimiento de la manera en que actúan los fármacos antiepilépticos disponibles. Recientemente, se demostró la actividad antiepiléptica de la serie homóloga de amidas fenil alcohólicas denominadas: HEPA, HEPP y HEPB. Los tres compuestos presentaron un espectro de actividad anticonvulsionante muy amplio contra varios modelos de epilepsia tales como: kindling, síndrome de abstinencia a GABA y un modelo de epilepsia trasmitido genéticamente. Puesto que los fármacos en estudio fueron efectivos contra crisis inducidas por antagonistas a GABA, se propuso que ellos actuarían probablemente modificando los receptores GABAérgicos. En este estudio se encontró que HEPP no modifica la unión de agonistas específicos para receptores noradrenérgicos, dopaminérgicos o serotoninérgicos. No obstante, a concentraciones micromolares este anticonvulsionante inhibió la unión de flunitrazepam y de terbutil-biciclofosforotionato. Además en ratas tratadas durante 16 días con HEPP (30mg/kg diarios), este fármaco disminuyó 30 por ciento los sitios de unión de benzodiazepina (BZ) y picrotoxina en membranas cerebrales; sin embargo, la afinidad de BZ fue aumentada. En conclusión, HEPP modifica el receptor GABA en los sitios correspondientes a BZ, así como al canal de cloro

Estudio comparativo del efecto amnésico producido por la administración oral de flunitrazepam y midazolam / A comparative study of the amnesic effect produced by the oral administration of flunitrazepam and midazolam

Se realizó un estudio doble ciego, comparativo y prospectivo de la capacidad de producir amnesia anterógrada del flunitrazepam versus midazolam, administrados por vía oral, frente a percepciones visuales y auditivas, en 30 pacientes de ambos sexos, de edad promedio 27,9 años. Se concluye que la diferencia encontrada de los efectos amnésicos producidos por ambos medicamentos, medida en términos cuantitativos, utilizando el test T con un p menor 0,05, resultó no ser estadísticamente signiticativa

Antagonismo do flumazenil ao flunitrazepam / Flunitrazepam with flumazenil

Flumazenil is a competitive inhibitor of the specific biding of benzodiazepines to central nervous system receptor sites and it is valuable in reversing their sedative effect. Twenty-four healthy patients (ASA I and II), both male and female, with age between 19 and 58 years and weight between 46 and 79 kg, scheduled for elective surgery under flunitrazepam oral premedication and intravenous sedation after spinal anesthesia, were submitted to a trial with flumazenil for reversal of sedation. Judged by the degree of sedaation, comprehension, cooperation and time and space orientation, flumazenil showed good results. Only 12 por cent of the patients presented resedation after 120 minutes. No adverse effect was observed.

Efectos de medicamentos benzodiazepínicos y antihistamínicos en las arritmias post-infarto experimentales / Effects of bonzodiazepines and antihistamines in experimental post-infaction arrhythmias

En el infarto agudo del miocardio, las arritmias ventriculares son las que producen con mayor frecuencia la muerte. Nuestro objetivo fue establecer si algunos medicamentos antihistamínicos y benzodiazepínicos reducen la pruducción de tales arritmias en el infarto experimental del perro. Con este fin se disecó la arteria coronaria descendente anterior izquierda y se ligó doblemente. A una serie de diez perros, una hora antes de aplicarles la ligadura, se les administró por vía intravenosa (I.V.) solución salina isotónica, formando el grupo control. Además se integraron otros cinco grupos experimentales, a cad auno de los cuales se les administró por vía I.V. antes de la ligadura, uno de los siguientes fármacos: lidocaína (2 mg/kg de peso corporal, n=16), clonazepam (20 mcg/kg, n=16), flunitrazepam (30 mcg/kg, n=11) y astemizol) 1 mg/kg, n=16). Registros control de frecuencia cardiaca, presión arterial y ECG se tomaron 10 minutos antes de la ligadura y cada 5 minutos durante 90 minutos después de practicarse la ligadura. La tasa de protección contra el desarrollo de fibrilación ventricular para cada grupo fue: control 20 por ciento, lidocaína 81.25 por ciento, clonazepam 50 por ciento, flunitrazepan 76 por ciento, terfenadina 54,6 por ciento, y astemizol 75 por ciento. De estos resultados concluimos que la lidocaína, una benzodiazepina del tipo del flunitrazapam y un antihistamínico como el astemizol, reducen en mayor proporción la incidencia de arritmias ventriculares inducidas por el infarto experimental en el perro