Hemocromatosis herediataria Tipo I. Presentación de un caso / Type I hereditary hemocrhomatosis. Case presentation

La hemocromatosis hereditaria es una enfermedad genética de difícil diagnóstico, en estadios iniciales, ocasionada por alteraciones en el metabolismo del hierro; que conllevan a su depósito en diversos tejidos y como resultado una gran morbilidad en los pacientes afectados. A través de este trabajo se realizó la presentación del primer caso diagnosticado por gastroenterólogos, en el Hospital Faustino Pérez de Matanzas. El paciente debutó con síntomas relacionados con la esfera endocrina como: impotencia, pérdida de la líbido y de la eyaculación. Después de efectuar los estudios correspondientes se concluyó como un hipogonadismo hipogonadotrópico post puberal, por presentar elevación de las enzimas hepáticas. Fue remitido a consulta de Hepatología donde se completó su estudio, confirmándose el diagnóstico de hemocromatosis hereditaria tipo I, a través de biopsia hepática y estudios genéticos (AU).

Hereditary hemocrhomatosis is a genetic disease of difficult diagnosis in its early stages, caused by alterations in the iron metabolism; it leads to iron storage in several tissues and consequently to a great morbidity in affected patients. In this work, we presented the first case diagnosed by gastroenterologists in the Hospital Faustino Pérez, of Matanzas. The patient began with symptoms related with the endocrine sphere like impotence, and lost of libido and ejaculation. After finishing the correspondent studies, we arrived to the conclusion of post-pubertal hypogonadotropic hypogonadism: the patient presented hepatic enzymes elevation. He was referred to Hepatology consultation where the study was finished, confirming the diagnosis of Type I hereditary hemocrhomatosis through biopsy and genetic studies (AU).

Current approach to hereditary hemochromatosis

A hemocromatose hereditária (HH) está relacionada a diversos distúrbios do metabolismo do ferro que ocasionam sua sobrecarga tecidual. A HH clássica está associada às mutações do gene HFE (homozigose para C282Y ou duplo heterozigose para C282Y/H63D), sendo encontrada quase exclusivamente em descendentes do norte Europeu. A hemocromatose hereditária, quando não relacionada ao gene HFE, é causada por mutações de outros genes, recentemente identificados, envolvidos no metabolismo do ferro. Hepcedina é o hormônio regulador do ferro que inibe a ferroportina, proteína exportadora de ferro dos enterócitos e dos macrófagos; um defeito na expressão do gene da hepcedina ou na sua função costuma ser a causa da maioria dos tipos de hemocromatose hereditária. Os alvos acometidos pela HH são órgãos e tecidos - fígado, coração, pâncreas, articulações e pele -, sendo a cirrose e o diabetes melito os sinais tardios da doença em pacientes com expressivo aumento da concentração hepática de ferro. Pacientes com diagnóstico estabelecido de hemocromatose hereditária e sobrecarga de ferro devem ser tratados com flebotomia para a obtenção de depleção do ferro do organismo; em seguida, com flebotomia de manutenção. As causas mais frequentes de morte por hemocromatose hereditária são câncer hepático, cirrose, miocardiopatia e diabete; entretanto, pacientes submetidos à depleção do ferro de maneira satisfatória e antes do desenvolvimento da cirrose ou da diabete podem ter sobrevida normal.

Hereditary hemochromatosis refers to several inherited disorders of the iron metabolism that lead to tissue iron overload. Classical hereditary hemochromatosis is associated with mutations of the HFE gene (C282Y homozygotes or C282Y/H63D compound heterozygotes) and is almost exclusively found in populations of northern European descent. Non-HFE-associated hereditary hemochromatosis is caused by mutations in other recently identified genes involved in the iron metabolism. Hepcidin is an iron regulatory hormone that inhibits ferroportin-mediated iron export from enterocytes and macrophages. Defective hepcidin gene expression or function may underlie most forms of hereditary hemochromatosis. Target organs and tissues affected by hereditary hemochromatosis include the liver, heart, pancreas, joints, and skin, with cirrhosis and diabetes melittus representing late signs of disease in patients with very high liver iron concentrations. Patients with an established diagnosis of hereditary hemochromatosis and iron overload should be treated with phlebotomy to achieve body iron depletion followed by maintenance phlebotomy. The most frequent causes of death in hereditary hemochromatosis are liver cancer, cirrhosis, cardiomyopathy, and diabetes. However, patients who undergo successful iron depletion before developing cirrhosis or diabetes can have normal life expectancy.

Alterações moleculares associadas à hemocromatose hereditária / Molecular changes associated with hereditary hemochromatosis

A hemocromatose hereditária (HH) é a mais comum doença autossômica em caucasianos e caracteriza-se pelo aumento da absorção intestinal de ferro, o qual resulta em acúmulo progressivo de ferro no organismo. A classificação da HH é realizada de acordo com a alteração genética encontrada, sendo os casos divididos em tipos 1, 2A, 2B, 3 e 4, quando a sobrecarga de ferro for associada aos genes HFE, HJV, HAMP, TFR2 e SLC40A1, respectivamente. Não existem estudos brasileiros que avaliaram a presença de mutações em genes relacionados à fisiopatologia da HH (genes HJV, HAMP, TFR2 e SLC40A1), além da pesquisa das três mutações no gene HFE (C282Y, H63D e S65C). Porém, está descrito, nos estudos realizados no Brasil, que alguns pacientes com sobrecarga de ferro primária não são portadores da HH tipo 1 (associada ao gene HFE). Portanto, é de suma importância a identificação das características genéticas dessa população, uma vez que outras mutações nos genes HJV, HAMP, TFR2 e SLC40A1 podem estar associadas à fisiopatologia da doença, podendo haver interações entre os genes alterados, de forma que possa auxiliar no entendimento da fisiopatologia da HH em pacientes brasileiros.

Hereditary Hemochromatosis (HH) is the most common autosomal disease in Caucasians. It is characterized by an increase in intestinal absorption of iron, which results in a progressive accumulation of iron in the body. The classification of HH is carried out according to the genetic alteration found; thus cases of HH are divided into Types 1, 2A, 2B, 3 and 4, when the iron overload is associated to the HFE, HJV, HAMP, TFR2 and SLC40A1 genes, respectively. There is research on the three HFE gene mutations (C282Y, H63D and S65C) in the Brazilian population however there are no Brazilian studies that evaluate the presence of mutations in other genes related to the pathophysiology of HH (HJV, HAMP, TFR2 and SLC40A1 genes). Nevertheless, studies conducted in Brazil have described that some patients with primary iron overload are not carriers of the Type 1 HH (associated with the HFE gene). Hence, it is very important to identify the genetic characteristics of this population, as mutations of the HJV, HAMP, TFR2 and SLC40A1 genes may be associated with the pathophysiology of the disease, and there may be interactions between mutations. These findings will help in understanding the pathophysiology of patients with HH in Brazil.

Analysis of HFE gene mutations and HLA-A alleles in Brazilian patients with iron overload

CONTEXTO E OBJETIVO: Hemocromatose é um distúrbio hereditário comum do metabolismo do ferro e uma das causas mais importantes de sobrecarga de ferro. O objetivo foi analisar a presença das mutações C282Y, H63D e S65C no gene HFE e dos alelos HLA-A em um grupo de pacientes brasileiros com sobrecarga de ferro e correlacionar o genótipo com variáveis clínicas e laboratoriais. TIPO DE ESTUDO E LOCAL: Estudo prospectivo, na Disciplina de Hematologia e Oncologia. Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo. MÉTODOS: Estudamos 35 pacientes com sobrecarga de ferro atendidos em nosso ambulatório entre janeiro de 2001 e dezembro de 2003. Ferro sérico, ferritina sérica e capacidade total de ligação de ferro foram determinados por técnicas convencionais. As mutações C282Y, H63D e S65C do gene HFE e a determinação dos alelos HLA-A foram realizadas por reação de polimerase em cadeia (PCR). RESULTADOS: Vinte e seis dos 35 pacientes (74%) apresentavam pelo menos uma das mutações analisadas do gene HFE. Entre esses, cinco (14%) com genótipo C282Y/C282Y, 4 (11%) C282Y/H63D, 1 (3%) H63D/H63D, 6 (17%) C282Y/WT e 10 (29%) H63D/WT. Não foi encontrado nenhum paciente com a mutação S65C e 9 (26%) pacientes não apresentavam nenhuma das três mutações do gene HFE. Quatro dos 5 pacientes com genótipo C282Y/C282Y (80%) e 3 dos 4 pacientes C282Y/H63D (75%) eram HLA A*03. CONCLUSÃO: Análise das mutações do gene HFE constitui um importante procedimento na identificação de pacientes com hemocromatose hereditária, particularmente em pacientes com sobrecarga de ferro.