Antichagásicos potenciais: síntese e modelagem molecular de híbridos de hidrazonas e liberadores de óxido nítrico / Potential antichagasic agents: synthesis and molecular modeling of hydrazones and nitric oxide releasing hybrids

A doença de Chagas é uma parasitose extremamente negligenciada, cujo agente etiológico é o protozoário Trypanosoma cruzi. Atualmente, 21 países da América Latina são considerados regiões endêmicas, onde 75-90 milhões de pessoas estão expostas à infecção, 6-7 milhões estão infectadas e mais de 41 mil novos casos surgem por ano. Entretanto, apenas os fármacos nifurtimox e benznidazol estão disponíveis no mercado. Estes, além da baixa eficácia na fase crônica da parasitose, apresentam diversos efeitos adversos, sendo que no Brasil apenas o benznidazol é utilizado. Este fato mostra a importância de se ampliar o número de fármacos disponíveis e propor quimioterapia mais eficaz para o tratamento da doença de Chagas. Como forma de contribuir para essa busca, este trabalho objetiva a síntese de compostos híbridos bioisostéricos N-acilidrazônicos e sulfonilidrazônicos, contendo grupo liberador de óxido nítrico, com potencial de interação com cisteíno-proteases parasitárias, tais como a cruzaína. Nestes derivados, os grupos liberadores de óxido nítrico utilizados foram os grupos furoxano (contendo substituinte metílico e fenílico) e éster nitrato. Propôs-se a variação de anéis aromáticos substituídos e não-substituídos, com o intuito de avaliar a possível relação estrutura-atividade (REA) desses análogos. Até o momento, somente os compostos da série N-acilidrazônica tiveram avaliação biológica realizada. Os valores de IC50 dos compostos na forma amastigota do parasita variaram entre >100 a 2,88 µM, sendo este último valor comparável ao fármaco de referência. A atividade inibitória frente à cruzaína foi de 25,2 µM a 2,2 µM. Já a liberação de óxido nítrico foi avaliada pelo método indireto de detecção de nitrato e os valores variaram entre 52,0 µM e 4.232,0 µM. Estes são bem inferiores ao composto padrão, além de não se identificar correlação direta entre a atividade biológica e a liberação de NO. Na sequência, os dois compostos mais ativos (6 e 14) foram submetidos a estudos de permeabilidade e de citotoxicidade. O composto 6 foi considerado o de maior permeabilidade segundo o Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB) e todos os compostos apresentaram a taxa de fluxo menor que 2, indicando a ausência de mecanismo de efluxo. Na avaliação do potencial citotóxico desses compostos em células humanas, o derivado 6 apresentou índice de seletividade superior ao do benznidazol. Em estudos de modelagem molecular usando análise exploratória de dados (HCA e PCA), propriedades estéricas/geométricas e eletrônicas foram consideradas as mais relevantes para a atividade biológica. Além disso, estudos de docking mostraram que a posição do grupo nitro no anel aromático é importante para a interação com a cruzaína. Ademais o composto 6 não provocou mudanças significativas no ciclo celular e na fragmentação de DNA em células humanas, mostrando-se como líder promissor para futuros estudos in vivo. Atividade tripanomicida, citotoxicidade, potencial de liberação de NO e estudos de permeabilidade dos 23 derivados sulfonilidrazônicos e ésteres nitrato estão sendo avaliados

Chagas disease is an extremely neglected parasitic disease whose etiologic agent is the protozoan Trypanosoma cruzi. Currently 21 Latin American countries are considered endemic regions, where 75-90 million people are exposed to infection, 6-7 million are infected and more than 41,000 new cases occur annually. However only nifurtimox and benznidazole are available on the market. These drugs, besides low efficacy in the chronic phase of the parasite have numerous adverse effects, and in Brazil only benznidazole is used. This fact shows the importance of increasing the number of drugs available and propose more effective chemotherapy for the Chagas disease treatment. As a contribution to the problem, this study aims the synthesis of biososteric compounds from N-acylhydrazone and sulfonylhydrazone, which have the potential to interact with parasitic cysteine protease, such as cruzain, containing nitric oxide releasing groups, which also has inhibitory activity in this enzyme class. In these derivatives nitric oxide releasing groups used were furoxan (containing methyl and phenyl substituent) and nitrate ester groups. The variation of aromatic rings substituted and unsubstituted was proposed in order to evaluate the possible structure-activity relationship (SAR) of these analogs. Only N-acylhydrazone series had its biological profile evaluated up to now. The IC50 values of the compounds against the amastigote form of the parasite ranged from >100 µM to 2.88 µM, the last value being comparable to that of reference drug. Cruzain inhibitory activity ranged from 25.2 µM to 2.2 µM. The nitric oxide releasing potential was evaluated using the indirect method of detection and nitrate values ranged between 52.0 µM and 4,232.0 µM. These results are below than those of the standard compound, and there is no direct correlation between the biological activity and nitric oxide releasing potential as well. Further, the two most active compounds (6 and 14) were submitted to permeability and cytotoxicity studies. Compound 6 showed the highest permeability value according to Biopharmaceutics Classification System (BCS), and both compounds showed flow rate lower than 2, indicating no efflux mechanism. In the cytotoxicity studies of these compounds in human cells, the derivative 6 showed selectivity index greater than benznidazole. In molecular modeling studies using exploratory data analysis (HCA and PCA) steric/geometric and electronic properties were considered the most relevant for biological activity. In addition, docking studies were performed and showed that the position of the nitro group on the aromatic ring is important for the interaction with cruzain. Compound 6 did not cause significant changes in cell cycle and DNA fragmentation in human cells, showing to be a promising lead compound for future in vivo studies. Trypanocidal activity, cytotoxicity assay, NO releasing potential and permeability studies of the 23 sulfonylhydrazones and nitrate ester derivatives are being evaluated

Levosimendan na insuficiência cardíaca descompensada: revisão sistemática e metanálise / Levosimendan in acute decompensated heart failure: systematic review and meta-analysis

FUNDAMENTO: A insuficiência cardíaca descompensada (ICD) é uma condição bastante prevalente e com alta mortalidade. O levosimendan está entre as novas drogas que têm sido testadas para o seu manejo. OBJETIVO: Realizar uma revisão sistemática da literatura e uma metanálise da redução de morbimortalidade associada ao levosimendan no tratamento da ICD. MÉTODOS: Foi feita uma pesquisa bibliográfica no Medline buscando todos os ensaios clínicos randomizados (ECRs) que avaliassem o uso do levosimendan na ICD. Os desfechos de interesse foram: morte por todas as causas, tempo de internação hospitalar e reinternação hospitalar por ICD. Todos os ECRs com desfechos de interesse foram incluídos. Critérios de qualidade metodológica, como cegamento e sigilo da lista de alocação, foram avaliados em análise de sensibilidade. O cálculo principal foi feito com efeitos randômicos. RESULTADOS: Dos 179 artigos identificados, 48 eram ECRs, sendo 19 com desfechos clínicos de interesse. Na comparação com placebo (7 ensaios clínicos, 1.652 pacientes), o risco relativo (RR) para morte total foi de 0,87 (intervalo de confiança [IC] 95 por cento: 0,65 - 1,18). Na comparação com dobutamina (10 ensaios clínicos, 2.067 pacientes), o RR foi de 0,87 (IC 95 por cento: 0,75 - 1,02). Três estudos tinham dados sobre tempo de internação, onde o levosimendan mostrou diminuição de 2,27 e 2,30 dias em relação ao placebo e a dobutamina, respectivamente (p < 0,05 para ambos). Nenhum artigo apresentou isoladamente dados sobre reinternação. CONCLUSÃO: As evidências disponíveis até o momento não mostram benefício em termos de mortalidade associada ao levosimendan, que apresentou benefício de pequena magnitude apenas no tempo de internação.

BACKGROUND: Congestive heart failure (CHF) is a rather prevalent condition with a high mortality rate. Levosimendan is one among the new drugs that have been tested for its management. OBJECTIVE: To undertake a systematic review and meta-analysis of the morbidity and mortality reduction associated with levosimendan in the treatment of CHF. METHODS: A bibliographic search was conducted in the Medline database for all randomized controlled trials (RCTs) that assessed the use of levosimendan in CHF. The outcomes were death from all causes, length of hospital stay, and hospital readmission for CHF. All RCTs with outcomes of interest were included. Methodological quality criteria, such as blinding and confidentiality of the list of allocation, were evaluated in sensitivity analysis. The main calculation was done with random effects. RESULTS: Of the 179 articles identified, 48 were RCTs, 19 of them with outcomes of interest. In the comparison with placebo (7 trials, 1,652 patients), the relative risk (RR) for overall death was 0.87 (95 percent confidence interval [CI]: 0.65 to 1.18). In comparison with dobutamine (10 trials, 2,067 patients), the RR was 0.87 (95 percent CI: 0.75-1.02). Three studies had data on length of stay, in which levosimendan showed a decrease of 2.27 and 2.30 days compared to placebo and dobutamine, respectively (p < 0.05 for both). No article presented data on readmission alone. CONCLUSION: The evidence available so far has shown no benefit in terms of mortality in association with the use of levosimendan, which only showed a small benefit in the time of hospitalization.

Uso del levosimendan previo a la cirugía cardíaca, en pacientes con mala función ventricular / Usefulness of levosimendan in patients with ventricular dysfunction before surgery

El propósito de este trabajo fue observar los resultados hemodinámicos inmediatos (primeras 24 hs) en pacientes con mala función ventricular (< 40%), considerados de alto riesgo quirúrgico, en los cuales 24 a 48 hs antes de la cirugía recibían una infusión por 24 hs con levosimendan. Se incluyeron 4 pacientes de sexo masculino con edad promedio de 55.50 (+ 7.93 años) con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo de 31 (+ 5.47%), 2 de ellos sometidos a cambio valvular, otro a revascularización miocárdica y el cuarto se sometió a procedimiento combinado (revascularización + cambio valvular). El comportamiento de los parámetros hemodinámicos estuvo estable, sin necesidad de altas dosis de los inotrópicos y vasopresores clásicos en el postoperatorio. Conclusión: El levosimendan podría ser un inotrópico de gran aplicación en este grupo de pacientes debido a su novedoso mecanismo de acción y a sus sostenidos efectos hemodinámicos luego de terminada su infusión.

The purpose of this work was to observe the hemodynamic stability on the first 24 hours in 4 patients with ventricular dysfunction (Ejected Fraction < 40 %), considered of high surgical risk, in which 24 at 48 hr before the surgery received an infusion of Levosimendan for 24 hours. This 4 patients was male, with age 55.5 ± 7.9 years old, a left ventricle ejection of fraction (LVEF) of 31 ± 5.47%; Two of them was underwent to valve replacement, another one to coronary artery bypass graft and the last one patient underwent combined procedure (coronary artery bypass graft surgery and valve replacement). The behavior of the hemodynamic parameters was stable, without necessity of uses high dose of the inotropics and classic vasopresores in the postoperative. Conclusion: the Levosimendan could be an inotropic of great application in this group of patient due to its novel action mechanism and to its sustained hemodynamic effects after having finished its infusion.