Etiología y evolución de recién nacidos con hipotiroidismo congénito y glándula eutópica / Etiology and evolution of newborns with congenital hypothyroidism and eutopic thyroid gland

RESUMEN Objetivos Analizar las características clínicas, bioquímicas, estudios complementarios, hallazgos moleculares y la prevalencia de glándula eutópica en neonatos con HC pertenecientes al Programa Provincial de Pesquisa Neonatal de Córdoba, Argentina, entre 1996 y 2015. Analizar la evolución de los pacientes que reunieron criterios para una reevaluación. Pacientes y métodos Se analizaron retrospectivamente las historias clínicas de 237 pacientes detectados por pesquisa neonatal en la provincia de Córdoba, Argentina, entre 1996-2015 con una incidencia promedio de 1/2146 pesquisados. Presentaron glándula eutópica 81 pacientes (34%) F35/M46; se excluyeron 10 con síndromes genéticos asociados. Se analizaron los niveles de: TSH, T4T, T4L, T3, TPOAb / TGAb y Tiroglobulina (ECLIA -ROCHE) (VR: >15 días: 6-83 ng/ ml; <15 días: 29-173 ng/ml), ecografía y centellografía de cuello con Tc-99m. El valor de corte de TSH sérica adoptado para la confirmación diagnóstica fue de ≥10 mUI/ml. Se realizaron estudios de biología molecular en casos seleccionados. Se reevaluaron niños mayores de 3 años, sin bocio, con valores normales de Tiroglobulina y sin requerimiento de incrementos en la dosis de LT4. Resultados: La prevalencia de HC y Tiroides Eutópica se mantuvo constante. El 50% de los pacientes (36/71) mostraron hiperplasia glandular tiroidea. El 84% (n: 60 de 71) presentó niveles de TSH sérica ≥20 uUI/ml (20-1186) y el 75% (n: 53 de 71) >40 uUI/ml (40-1186). TGAb and TPOAb fueron positivos en un niño. La determinación de TG fue normal en el 29% (21/71) de los casos, elevada en el 56% (39/71) y baja en el 14% (10/71). Los estudios de biología molecular resultaron diagnósticos en 26 pacientes de 18 familias, demostrándose mutaciones en los genes de: TPO: 9 pacientes, TG: 12 pacientes, NIS: 2 pacientes, DUOX2: 2 pacientes y TRβ: 1 paciente. Se encontraron 11 nuevas mutaciones: tres en TPO, cinco en TG, dos en NIS y una en DUOX2. Se informaron anomalías congénitas en el 11% (8/71) de los pacientes. Se reevaluó el 11% (8/71) de los niños, resultando: HC transitorio n: 5, permanente n: 2 y una niña con Síndrome de Resistencia a las Hormonas Tiroideas. La prevalencia de lactantes con HC y glándula eutópica se mantuvo constante a lo largo de 19 años del Programa. Conclusiones Nuestros estudios demuestran que la prevalencia de Hipotiroidismo Congénito con glándula eutópica se mantuvo estable en los períodos analizados. Este grupo de pacientes se caracterizó predominantemente por presentar HC de carácter permanente acompañado por fenotipos de moderada a severa intensidad. En el futuro deberá profundizarse el conocimiento respecto a la influencia de factores medioambientales, como posibles agentes de riesgo asociados a la génesis de Hipotiroidismo Congénito.

abstract Objectives To describe clinical, biochemical characteristics and complementary studies to diagnosis, molecular findings and the prevalence of eutopic gland in newborn with CH detected through our neonatal screening program in Córdoba, Argentina, between 1996 and 2015. To analyze the evolution of the patients who met criteria for re-evaluation. Patients and methods We retrospectively analysed medical records of 237 patients with CH detected by neonatal screening in Córdoba, Argentina, from 1996 to 2015 with an average incidence of 1/2146 researched. 81 patients (34%) F35/M46 had eutopic thyroid gland; 10 patients with associated genetic syndromes were excluded. TT4, FT4, T3, TSH, TPOAb, TGAb and Thyroglobulin (VR: >15 days: 6-83 ng/ml; <15 days: 29-173 ng/ml) (ECLIA ROCHE), thyroid ultrasonography and 99Tc scan were assessed. The serum TSH cutoff value adopted for diagnostic confirmation was ≥10 mIU/ml. Molecular biology studies were performed in selected cases. Those who had no goiter, with normal thyroglobulin, and had not required increases in L-T4 dose underwent re-evaluation after the age of 3 years. Results The prevalence of HC and thyroid Eutopic remained constant. 50% of the patients (36/71) showed glandular hyperplasia. In 84% (60/71) presented serum TSH levels ≥20 uUI/ml (20-1186) and in 75% (n: 53 of 71) levels >40 uUI/ml (40-1186). TGAb and TPOAb were positive only in one baby. TG levels were: normal in 29% (21/71) of the cases, elevated in 56% (39/71) and low in 14% (10/71). Gene mutations were found in 26 patients from 18 families: TPO: 9 patients, TG: 12 patients, NIS: 2 patients, DUOX2: 2 patients y TRβ: 1 patient. Eleven new mutations were found: three in TPO, five in TG, two in NIS and one in DUOX2. Congenital anomalies were reported in 11% (8/71) patients. The 11% (8/71) of children were re-evaluated resulting in: 5 Transient CH, 2 Permanent CH and 1 with Resistance to Thyroid Hormones. The prevalence of infants with CH and eutopic gland remained constant along 19 years of the Program. Conclusions Our studies show that the prevalence of congenital hypothyroidism with eutopic gland remained stable in the periods analyzed. This group of patients was predominantly characterized by permanent CH accompanied by moderate to severe phenotypes. In the future, knowledge about the influence of environmental factors, as possible risk agents associated with the genesis of Congenital Hypothyroidism, should be deepened.

HER-2 gene expression in atypical ductal hyperplasia associated with canine mammary carcinomas / Expressão gênica de HER2 em hiperplasias ductais atípicas associadas a carcinomas mamários caninos

O presente estudo apresenta o comportamento do gene HER2, a partir do uso da técnica de hibridização cromogênica in situ, em hiperplasias ductais atípicas associadas a carcinomas mamários caninos positivos para HER2. Aparentemente, uma fraca expressão da proteína HER2 foi observada nas hiperplasias ductais atípicas, bem como uma ausência de amplificação do seu gene codificador nessas hiperplasias e nos carcinomas mamários associados. O comportamento da proteína HER2 e do seu gene em carcinomas mamários caninos é similar ao observado em alguns subtipos histológicos de tumores mamários humanos, e a ausência dessas alterações sugerem que esse gene poderia aparentemente não estar envolvido com os estágios iniciais de proliferação celular atípica...

Prevalence of c-myc expression in breast lesions associated with microcalcifications detected by routine mammography / Expressão de c-myc em lesões mamárias associadas a microcalcificações detectadas por mamografia de rotina

CONTEXT AND OBJECTIVE: Genetic abnormalities in cell proliferation-regulating genes have been described in premalignant lesions. The aims here were to evaluate c-myc protein expression in non-palpable breast lesions associated with microcalcifications, detected by screening mammography, and to compare these results with histopathological, clinical and epidemiological variables. DESIGN AND SETTING: Analytical cross-sectional study, with retrospective data collection, in a university hospital in São Paulo. METHODS: Seventy-nine female patients who underwent routine mammography between 1998 and 2004 were studied. Lesions classified by the Breast Imaging Reporting and Data System (BI-RADS) as 4 or 5 underwent percutaneous biopsy using a large-core needle. Ninety-eight lesions were studied anatomopathologically. Paraffin blocks properly representing the lesions were selected for immunohistochemical analyses using the streptavidin-biotin-peroxidase technique with monoclonal mouse c-myc antibodies. RESULTS: Among the 98 lesions, 29 (29.6 percent) contained malignant neoplasia; 40 (40.8 percent) had a positive immunohistochemical reaction for c-myc. When the groups were divided between lesions without atypias versus atypical lesions plus malignant lesions, 31.03 percent of the 58 lesions without atypias were positive for c-myc and 55 percent of the 40 malignant and atypical lesions (P = 0.018). Comparing the atypical lesions with ductal carcinoma in situ versus the benign lesions without atypias, c-myc was present in 51.61 percent of the 31 atypical lesions and 31.03 percent of the benign lesions without atypias (P = 0.057). CONCLUSION: C-myc protein was more frequently expressed in atypical and malignant lesions than in benign lesions without atypias. C-myc expression correlated with the presence of atypias (P = 0.018).

CONTEXTO E OBJETIVO: Alterações nos genes reguladores da proliferação celular foram descritas em lesões pré-malignas. Os objetivos foram avaliar a expressão da proteína c-myc em biópsias de lesões mamárias não-palpáveis associadas a microcalcificações detectadas em mamografias de rastreamento e comparar estes resultados com as variáveis histopatológicas, clínicas e epidemiológicas. DESENHO E LOCAL: Estudo retrospectivo, em um hospital universitário em São Paulo. MÉTODOS: Setenta e nove pacientes do sexo feminino submetidas a mamografia de rotina de 1998 a 2004 foram estudadas. As lesões classificadas pelo sistema BI-RADS (Breast Imaging Reporting and Data) como 4 e 5 sofreram biópsias percutâneas com agulha grossa. Do ponto de vista anatomopatológico, foram estudadas 98 lesões. Os blocos com representação adequada para estudo imunoistoquímico com a técnica da estreptoavidina-biotina-peroxidase com o anticorpo monoclonal de camundongo c-myc foram incluídos. RESULTADOS: Das 98 lesões, 29 (29,6 por cento), continham neoplasia maligna; 40 (40,8 por cento) tiveram reação de imunoistoquímica positiva para o c-myc. Quando divididos os grupos em lesões sem atipia versus lesões atípicas mais lesões malignas, encontramos o c-myc positivo em 31,03 por cento das 58 lesões sem atipias e 55 por cento das 40 lesões atípicas e malignas (P = 0,018). Quando agrupamos as lesões atípicas com o carcinoma ductal in situ (CDIS) versus as lesões benignas sem atipias, observamos a presença do c-myc em 51,61 por cento das 31 lesões atípicas e 31,03 por cento das lesões benignas sem atipias (P = 0,057). CONCLUSÃO: A proteína c-myc está mais frequentemente expressa em lesões atípicas e malignas do que em lesões benignas sem atipia. A expressão do c-myc está correlacionada com a presença de atipia (P = 0,018).

Hiperplasia adrenal macronodular independente de ACTH (AIMAH): aspectos clínicos e moleculares / Clinical and molecular aspects of the ACTH: independent bilateral macronodular adrenal hyperplasia

A AIMAH é caracterizada pela presença de macronódulos em ambas as adrenais, na ausência da estimulação do ACTH. Habitualmente, as manifestações clínicas aparecem somente após várias décadas de vida, provavelmente em função da baixa atividade esteroidogênica do tecido hiperplásico. Entretanto, em indivíduos assintomáticos cuja AIMAH foi descoberta acidentalmente, o eixo HHA já se encontra alterado. Estudos têm demonstrado que, na maioria dos casos de AIMAH, a secreção de cortisol é regulada de modo "aberrante" por hormônios como o GIP, AVP, catecolaminas, LH/hCG e serotonina, através de seus respectivos receptores, ectópicos ou eutópicos, porém aberrantemente acoplados à esteroidogênese. Os mecanismos moleculares responsáveis pela expressão ectópica dos receptores hormonais e/ou de seu acoplamento anormal à esteroidogênese adrenal ainda são pouco conhecidos. Embora a expressão aberrante destes receptores hormonais possa desempenhar um papel importante na iniciação da proliferação celular aumentada, bem como na esteroidogênese, é provável que eventos genéticos adicionais ocorram, envolvendo a regulação do ciclo celular, adesão e transcrição. Mutações no gene GNAS1 não associadas à síndrome de McCune-Albright podem ser encontradas em raros casos de AIMAH. Em alguns casos, a presença de receptor hormonal aberrante abre novas possibilidades de tratamento farmacológico específico do hipercortisolismo, seja isolado ou associado à adrenalectomia unilateral.