In vitro and in vivo evaluation of nano-based films for buccal delivery of zolpidem

Abstract Insomnia is becoming increasingly prevalent in the world general population. Therapies used by patients include over-the-counter therapies, herbal and dietary supplements, and pharmacological or nonpharmacological treatments. Among these, zolpidem is a pharmacological treatment popularly used for insomnia. Zolpidem is well tolerated and especially efficacious for initiation of sleep, and therefore is effective for the treatment of sleep-onset insomnia. The purpose of the present study was to design and evaluate zolpidem nanoparticle-impregnated buccal films to prolong the duration of its action. Zolpidem nanospheres were prepared by double emulsion solvent evaporation and then loaded into buccoadhesive films (Z1-Z4) comprised of different concentrations of HPMC K100, Eudragit® RL 100, and carbopol 974P. The prepared films were characterized for physicomechanical properties, mucoadhesion, percent hydration, in vitro drug release, ex vivo permeation, and in vivo studies. In vitro drug release was found to depend upon film composition. Ex vivo studies showed that film Z4 had the highest flux. In vivo studies revealed that administration of zolpidem nanosphere-impregnated film enhanced absorption of the drug (p < 0.0001), with a higher peak plasma concentration (52.54 ± 8.22 ng/mL) and area under the curve from time 0 to α (236.00 ± 39.51 ng.h/mL) than oral administration. The increase in time taken to reach the maximum drug concentration (1.5 h) further signifies the potential of these films to provide prolonged drug release. Given these promising results, we concluded that these buccal films could be an alternative route for effective zolpidem delivery.

Avaliação clínica de duas ke0 no mesmo modelo farmacocinético de propofol: estudo da perda e recuperação da consciência / Clinical evaluation of two ke0 in the same pharmacokinetic propofol model: study on loss and recovery of consciousness / Evaluación clínica de dos ke0 en el mismo modelo farmacocinético de propofol: estudio de la pérdida y de la recuperación de la conciencia

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A constante de equilíbrio entre o plasma e o sítio efetor (ke0) é utilizada pelos modelos farmacocinéticos para prever a concentração do fármaco em seu local de ação (Ce). Seria interessante que a Ce de propofol fosse semelhante na perda e na recuperação da consciência. O objetivo deste estudo foi avaliar o desempenho clínico de duas diferentes ke0 (rápida = 1,21 min-1 e lenta = 0,26 min-1) com relação à Ce durante a perda e a recuperação da consciência, usando o modelo farmacocinético de Marsh. MÉTODO: Participaram deste estudo 20 voluntários adultos sadios do sexo masculino. Em todos os voluntários, administrou-se propofol em regime de infusão alvo-controlada, modelo farmacocinético de Marsh ke0 rápida e, em outra oportunidade, usou-se o mesmo modelo farmacocinético com a ke0 lenta. Inicialmente, o propofol foi infundido em concentração-alvo plasmática de 3,0µg.mL-1. A perda de consciência e a recuperação de consciência basearam-se na resposta ao estímulo verbal. A Ce foi anotada no momento da perda e da recuperação da consciência. RESULTADOS: Na perda e na recuperação da consciência a Ce pela ke0 rápida foi diferente (3,64 ± 0,78 e 1,47 ± 0,29µg.mL-1, respectivamente, p < 0,0001), enquanto com a ke0 lenta a Ce foi semelhante (2,20 ± 0,70 e 2,13 ± 0,43µg.mL-1, respectivamente, p = 0,5425). CONCLUSÕES: Do ponto de vista clínico, a ke0 lenta (0,26 min-1) incorporada ao modelo farmacocinético de Marsh apresentou melhor desempenho que a ke0 rápida (1,21 min-1), uma vez que a concentração de propofol prevista em seu local de ação na perda e recuperação da consciência foi semelhante.

BACKGROUND AND OBJECTIVE: The constant equilibrium between the plasma and effect site (ke0) is used by pharmacokinetic models to calculate a drug concentration in its site of action (Ce). It would be interesting if Ce of propofol was similar at loss and recovery of consciousness. The objective of this study was to evaluate the clinical performance of two different ke0 (fast = 1.21 min-1, and slow = 0.26 min-1) in relation to Ce during loss and recovery of consciousness using Marsh pharmacokinetic model. METHODS: Twenty healthy adult male volunteers participated in this study. In all volunteers propofol was administered as target-controlled infusion, Marsh pharmacokinetic model for fast ke0 and, at a different time, the same pharmacokinetic model with slow ke0 was used. Initially, propofol was infused with a serum target-controlled infusion of 3.0 µg.mL-1. Loss of consciousness and recovery of consciousness were based on response to verbal stimulus. Ce was recorded at the moment of loss and recovery of consciousness. RESULTS: On loss and recovery of consciousness, the Ce for fast ke0 was different (3.64 ± 0.78 and 1.47 ± 0.29 µg.mL-1, respectively, p < 0.0001), while with slow ke0 the Ce was similar (2.20 ± 0.70 and 2.14 ± 0.43 µg.mL-1, respectively, p = 0.5425). CONCLUSIONS: Clinically, the slow ke0 (0.26 min-1) incorporated in the Marsh pharmacokinetic model showed better performance than the fast ke0 (1.21 min-1), since the calculated concentration of propofol at the effect site on loss and recovery of consciousness was similar.

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: La constante de equilibrio entre el plasma y el sitio efector (ke0), se usa por los modelos farmacocinéticos para prever la concentración del fármaco en su región de acción (Ce). Sería interesante que el Ce de propofol fuese similar en la pérdida y en la recuperación de la conciencia. El objetivo de este estudio, fue evaluar el desempeño clínico de dos diferentes ke0 (rápida = 1,21 min-1 y lenta = 0,26 min-1), con relación a la Ce durante la pérdida y la recuperación de la conciencia, usando el modelo farmacocinético de Marsh. MéTODO: Participaron en este estudio, 20 voluntarios adultos sanos del sexo masculino. A todos los voluntarios se les administró propofol en régimen de infusión objeto controlada, modelo farmacocinético de Marsh ke0 rápida y en otro momento, se usó el mismo modelo farmacocinético con a ke0 lenta. Inicialmente, el propofol se infundió en concentración-objeto plasmática de 3,0 µg.mL-1. La pérdida de la conciencia y la recuperación de la conciencia estuvieron basadas en la respuesta al estímulo verbal. La Ce fue anotada en el momento de la pérdida y de la recuperación de la conciencia. RESULTADOS: En la pérdida y en la recuperación de la conciencia, la Ce por la ke0 rápida, fue diferente (3,64 ± 0,78 y 1,47 ± 0,29 µg.mL-1, respectivamente, p < 0,0001), mientras que con la ke0 lenta la Ce fue parecida (2,20 ± 0,70 y 2,13 ± 0,43 µg.mL-1, respectivamente, p = 0,5425). CONCLUSIONES: Desde el punto de vista clínico, la ke0 lenta (0,26 min-1) incorporada al modelo farmacocinético de Marsh, presentó un mejor desempeño que la ke0 rápida (1,21 min-1), pues la concentración de propofol prevista en su región de acción en la pérdida y en la recuperación de la conciencia fue similar.

Agentes utilizados para sedação em terapia intensiva / Agents for sedation in the intensive care unit

O uso da sedação no tratamento do paciente grave está adquirindo uma importância cada vez maior devido às repercussões que pode acarretar quanto à morbimortalidade, ao tempo de internação na UTI e ao custo. Muitas drogas têm sido utilizadas para esse fim, entretanto, até o momento, o agente ideal para a sedação em terapia intensiva ainda não foi encontrado. Os autores comentam os principais dados farmacocinéticos e o mecanismo de ação dos fármacos comumente utilizados para a sedação em UTI e concluem que para a escolha do medicamento ideal devem ser levados em consideração não só o perfil farmacológico da droga como também as condições clínicas do paciente

Anestesia en la insuficiencia renal crónica terminal y trasplante renal / Anesthesia in chronic renal terminal failure and kidney transplantation

El avance de las terapias sustitutivas en la insuficiencia renal crónica terminal se asocia a una población creciente de enfermos que deben ser sometidos a cirugía general y de transplante renal. Asimismo, es cada vez mayor la cantidad de pacientes transplantados que deben anestesiarse por motivos diagnósticos o terapéuticos. El presente trabajo describe el enfoque anestesiológico de esta población en particular, sustentada en el conocimiento acabado de las contingencias clínico-farmacológicas que el paciente renal crónico plantea: a)Los problemas derivados de la clínica de la uremia, que impacta en todos los órganos de la economía. b)Las alteraciones farmacocinéticas, farmacodinámicas y toxicológicas consecuencia del fallo del órgano responsable de la eliminación de los fármacos o sus metabolitos. Se pone especial énfasis en la anestesia para el transplante de riñón, con sugerencias para la premedicación, inducción y mantenimiento de la misma. También se tratan las tácticas y las técnicas para el monitoreo durante la anestesia así como los soportes vitales. Por último se analizan los aspectos salientes de la anestesia en el paciente transplantado, con especial atención a la patología causante de la cirugía, su relación con la enfermedad de base y su posible consecuencia sobre el injerto y su función.

La neurobiología del sueño en animales experimentales y en el hombre / The neurobiology of sleep in experimental animals and in man

El sueño ocurre de manera cíclica, alternado con el estado de vigilia; es un estado fisiológico que está regulado a largo plazo. Poligráficamente se distinguen dos estados principales del sueño: el sueño de ondas lentas (SOL) y el sueño con movimientos oculares rápidos REM (del inglés rapid eye movements). Se han propuesto varias funciones para el SOL y el REM, pero aún no se conocen con precisión los mecanismos cerebrales que puedan apoyar las funciones prouestas. Por otra parte, el sueño puede modificarse por el uso de fármacos, o bien, puede afectarse por trastornos neurológicos y psiquiátricos, pero no ha sido bien determinado cómo pueden alterar los mecanismos y funciones del sueño. Por lo anterior, en nuestros laboratorios hemos desarrollado líneas de investigación en animales experimentales, dirigidas al estudio de los mecanismos del sueño y a la influencia de trastorno neurológicos, como la epilepsia, sobre la organización temporal de las diferentes fases del sueño. También hemos analizado la propensión a la aparición de crisis epilépticas según las fases del sueño. En el ser humano hemos probado el efecto de diferentes fármacos hipnópticos sobre el suéño normal y su efecto residual sobre la ejecución psicomotora. Otro aspecto que hemos estudiado es el efecto de algunos fármacos sobre trastornos del sueño, como la narcolepsia y el insomnio. Asimismo, hemos analizado el sueño de pacientes epilépticos que además presentan una sintomatología psiquiátrica. En animales de esperimentación encontramos que algunas regiones del sistema límbico facilitan la aparición de esta fase del sueño. También hemos encontrado que el sueño REM retrasa importantemente la epileptogénesis y que las crisis epilépticas solamente provocan el desfasamiento circádico del sueño REM. Nuestros estudios en sujetos voluntarios sanos indican que varias benzodiacepinas acortan la latencia al sueño producen un aumento de la fase 2 del SOL y, en ocaciones, disminuyen el sueño REM. Estos fármacos también provocan un aumento del tiempo de reacción y de la estimación del tiempo a la mañana siguiente de su administración. Los estudios del sueño en pacientes con epilepsia del lóbulo temporal, acompañada de trastornos psiquiátricos, han sido de gran utilidad para determinar la presencia de crisis epilépticas. Asimismo, estos estudios han mostrado que los pacientes no presentan alteraciones importantes en la organización del sueño...

Studies on psychomotor performance in healthy volunteers after diazepam, propranolol and alcohol given alone or in combination.

The effects of diazepam, propranolol or alcohol alone or in combination with each other were examined in ten normal healthy volunteers on tests of psychomotor function. Results showed impaired psychomotor performance persisting upto 4-5 h when the aforementioned agents given singly were tested on simple reaction time (SRT), multiple choice reaction time (MCRT) and critical flicker fusion frequency (CFFF) tasks. Digit cancellation task (DCT) was similarly affected by diazepam and alcohol only. No summation of adverse effects on psychomotor performance was noted when a combination of diazepam and alcohol, diazepam-propranol or alcohol plus propranolol were tested on SRT and MCRT. An additive impairment of CFFF was observed with alcohol - propranolol combination only. No summation of pharmacodynamic effects on DCT were noted when different combinations were used.

Rol de los farmacos hipnoticos en el tratamiento del insomio / Role of hypnotic drugs in the treatment of insomnia

El insomio de evolucion cronica es en general de dificil tratamiento. Cuando esta vinculado a una afeccion psiquiatrica o neurologica, el uso de la medicacion especifica induce una mejoria del trastorno de sueño. En todas esas situaciones clinicas puede estar indicado tambien el uso de un hipnotico. Cuando se trata de un paciente con un insomnio psicofisiologico cronico o un insomnio idiopatico, junto con una adecuada higiene del sueño se indicara un hipnotico. En todas las circunstancias debe administrarse de preferencia un hipnotico con una vida media de eliminacion corta, para evitar la sedacion durante las horas de la mañana. Comparado con los hipnoticos benzodiazepinicos con vida media corta (midazolam, triazolam), de la mañana. Comparado con los hipnoticos benzodiazepinicos con vida media corta (midazolam, triazolam), la imidazopiridina zolpidem no altera la estructura del sueño, no provoca un rebote del insomnio y su administracion prolongada no se acompaña de tolerancia al efecto terapeutico o del desarrollo de una farmacodependencia. Tampoco altera la memoria reciente. No existe consenso sobre el tiempo durante el cual debe administrarse un hipnotico. Si bien durante el insomnio transitorio o de corta duracion, el tratamiento sera breve, cuando se trata de un insomnio de evolucion cronica no parece existir otra alternativa que el uso prolongado de hipnotico. En ese caso se instruira al paciente para que no incremente la dosis y no asocie el farmaco con alcohol u otro psicofarmaco no indicado por el medico tratante. El retiro del hipnotico sera progresivo, aunque para el caso del zolpidem la eventualidad de un rebote del insomnio puede ser descartada. En situaciones en que el insomnio es severo pero episodico, es decir que se presenta solamente durantes algunas noches de la semana, se podra instruir al paciente para que use un hipnotico a demanda

Farmacocinetica de las drogas mas utilizadas en anestesiologia pediatrica / Pharmacokinetics of the most used drugs in pediatric anaesthesiology

Las carcterísticas fisiológicas del ser humano varían desde el nacimiento hasta la muerte. En esta revisión se trata la farmacocinética y farmacidinamia de las drogas anestésicas de utilización corriente en pediatría en la práctica diaria. Las drogas liposolubres tienen una mayor penetración en el SNC, mayor metabolismo hepático que sumados a distinto volúmen aparente de distribución, hacen que en general la vida media de las drogas sean diferentes que en los adultos. Por su lado las drogas hidrosolubles tienen un aumento de su volumen aparente de distribución debido a la mayor cantidad de agua extracelular. Esta tiene una relación constante con la superficie corporal lo que permite una correcta dosificación utilizando ese parámetro. El desarrollo de la madurez renal condiciona distinta vida media de las drogas que son excretadas por riñon. El correcto conocimiento de las variaciones farmacodinámicas y farmacocinéticas llevan a utilizar mejor técnica anestésica