Two approaches to discovering and developing new drugs for Chagas disease

This review will focus on two general approaches carried out at the Sandler Center, University of California, San Francisco, to address the challenge of developing new drugs for the treatment of Chagas disease. The first approach is target-based drug discovery, and two specific targets, cytochrome P450 CYP51 and cruzain (aka cruzipain), are discussed. A "proof of concept" molecule, the vinyl sulfone inhibitor K777, is now a clinical candidate. The preclinical assessment compliance for filing as an Investigational New Drug with the United States Food and Drug Administration (FDA) is presented, and an outline of potential clinical trials is given. The second approach to identifying new drug leads is parasite phenotypic screens in culture. The development of an assay allowing high throughput screening of Trypanosoma cruzi amastigotes in skeletal muscle cells is presented. This screen has the advantage of not requiring specific strains of parasites, so it could be used with field isolates, drug resistant strains or laboratory strains. It is optimized for robotic liquid handling and has been validated through a screen of a library of FDA-approved drugs identifying 65 hits.

Efecto antiparasitario de inhibidores de cistein proteasas in vitro e in vivo en la enfermedad de Chagas experimental / Trypanocidal effect of cysteine protease inhibitors in vitro and in vivo in experimental Chagas disease

El mal de Chagas, endémico en la mayoría de los países de América, causa una alta morbilidad y mortalidad. Aunque evidencias experimentales y clínica muestran la importancia de la quimioterapia tanto en la fase aguda como crónica de la enfermedad, el tratamiento de los pacientes se ve limitado por la toxicidad de las drogas disponibles. En esta revisión se describe el diseño, evolución de péptidos miméticos capaces de interrumpir el ciclo intracelular de T. cruzi y de curar infecciones experimentales agudas en animales de laboratorio. Los péptido-miméticos inhiben especificamente la actividad enzimática de cruzaína, una cisteín proteasa de T. cruzi, y causan alteraciones en el complejo de Golgi y retículo endoplásmico, acumulación de enzima no procesada en cistemas del complejo de Golgi, y disminución de la enzima acumulada en lisosomas. El compuesto más efectivo, N-Pip-F-hF-VSphi, cura infecciones letales agudas en animales experimentales. No se observan lesiones miocárdicas, infiltración linfocitaria, o nidos de amastigotes intracelulares en animales tratados con el compuesto. Estudios toxicológicos y farmacoquinéticos preliminares indican la ausencia de toxicidad asociada a altas dosis y tratamientos prolongados. Los inhibidores de proteasas podrían constituir en el futuro buenas alternativas quimioterapéuticas para el tratamiento del Chagas agudo y crónico.