Ulinastatin alleviates early brain injury after intracerebral hemorrhage by inhibiting oxidative stress and neuroinflammation via ROS/MAPK/Nrf2 signaling pathway

Purpose: Spontaneous intracerebral hemorrhage (ICH) is still a major public health problem, with high mortality and disability. Ulinastatin (UTI) was purified from human urine and has been reported to be anti-inflammatory, organ protective, and antioxidative stress. However, the neuroprotection of UTI in ICH has not been confirmed, and the potential mechanism is unclear. In the present study, we aimed to investigate the neuroprotection and potential molecular mechanisms of UTI in ICH-induced early brain injury in a C57BL/6 mouse model. Methods: The neurological score, brain water content, neuroinflammatory cytokine levels, oxidative stress levels, and neuronal damage were evaluated. Results: UTI treatment markedly increased the neurological score, alleviated brain edema, decreased the levels of the inflammatory cytokines tumor necrosis factor-α (TNF-α), interleukin-1ß (IL-1ß), IL-6, and NF-κB, decreased the levels of reactive oxygen species (ROS) and malondialdehyde (MDA), and upregulated the levels of glutathione (GSH), superoxide dismutase (SOD), and Nrf2. This finding indicated that UTI-mediated inhibition of neuroinflammation and oxidative stress alleviated neuronal damage after ICH. The neuroprotective capacity of UTI is partly dependent on the ROS/MAPK/Nrf2 signaling pathway. Conclusions: UTI improves neurological outcomes in mice and reduces neuronal death by protecting against neural neuroinflammation and oxidative stress.

First-wave protease inhibitors for hepatitis C genotype 1 treatment: a real-life experience in Brazilian patients

Abstract INTRODUCTION: Licensed for chronic hepatitis C treatment in 2011, the protease inhibitors (PIs) telaprevir (TVR) and boceprevir (BOC), which have high sustained viral responses (SVR), ushered a new era characterized by the development of direct-action drugs against the hepatitis C virus (HCV). The aim of this study was to analyze the effectiveness and safety of BOC and TVR administered with pegylated interferon and ribavirin and to share the experience of a Brazilian reference center. METHODS: A retrospective descriptive study was conducted in patients with HCV genotype 1 infection who started treatment between July 2013 and December 2015. Data were collected using a computerized system. RESULTS: A total of 115 subjects were included, of which 58 (50.4 %) had liver cirrhosis and 103 (89.6 %) used TVR. The overall SVR rate was 61.7 % (62.1 % for TVR and 58.3 % for BOC). The presence of cirrhosis was associated with a lower SVR rate, whereas patients who relapsed after prior therapy had a greater chance of showing SVR than did non-responders. The incidence of adverse drug reactions (ADRs) was high. Almost all patients (~100 %) presented with hematologic events. Furthermore, treatment had to be discontinued in 15 subjects (13 %) due to severe ADRs. CONCLUSIONS: In conclusion, the SVR rates in our study were lower than those reported in pre-marketing studies but were comparable to real-life data. ADRs, particularly hematological ADRs, were more common compared to those in previous studies and resulted in a high rate of treatment discontinuity.

Effectiveness of first-wave protease inhibitors in hepatitis C virus genotype 1 infection: a multicenter study in Brazil

Abstract INTRODUCTION: In 2013, combination therapy using peginterferon, ribavirin, and boceprevir or telaprevir was introduced to treat hepatitis C virus genotype 1 infection in Brazil. The effectiveness of this therapy in four Brazilian regions was evaluated. METHODS: Clinical and virological data were obtained from patients of public health institutions in five cities, including sustained virological response (SVR) and side effects. Patients with advanced fibrosis (F3/4), moderate fibrosis (F2) for > 3 years, or extra-hepatic manifestations were treated according to Ministry of Health protocol. Treatment effectiveness was verified by using bivariate and multivariate analysis; p-values of < 0.05 were considered significant. RESULTS: Of 275 patients (64.7% men; average age, 57 years old), most (61.8%) were treatment-experienced; 53.9% had subgenotype 1a infection, 85.1% had advanced fibrosis, and 85.5% were treated with telaprevir. SVR was observed in 54.2%. Rapid virological response (RVR) was observed in 54.6% of patients (data available for 251 patients). Overall, 87.5% reported side effects and 42.5% did not complete treatment. Skin rash, severe infection, and death occurred in 17.8%, 2.5%, and death in 1.4% of cases, respectively. SVR was associated with treatment completion, RVR, and anemia. CONCLUSIONS: The effectiveness of hepatitis C virus triple therapy was lower than that reported in phase III clinical trials, possibly owing to the prioritized treatment of patients with advanced liver fibrosis. The high frequency of side effects and treatment interruptions observed supported the decision of the Brazilian authorities to suspend its use when safer and more effective drugs became available in 2015.

Effectiveness and safety of first-generation protease inhibitors in real-world patients with hepatitis C virus genotype 1 infection in Brazil: a multicenter study

OBJECTIVE: To evaluate the effectiveness and safety of first-generation protease inhibitors for the treatment of genotype 1 hepatitis C virus-infected patients at Brazilian reference centers. METHODS: This multicenter cross-sectional study included hepatitis C virus genotype 1 monoinfected patients treated with Peg-interferon, ribavirin, and either boceprevir (n=158) or telaprevir (n=557) between July 2013 and April 2014 at 15 reference centers in Brazil. Demographic, clinical, virological, and adverse events data were collected during treatment and follow-up. RESULTS: Of the 715 patients, 59% had cirrhosis and 67.1% were treatment-experienced. Based on intention-to-treat analysis, the overall sustained viral response was 56.6%, with similar effectiveness in both groups (51.9% for boceprevir and 58% for telaprevir, p=0.190). Serious adverse events occurred in 44.2% of patients, and six deaths (0.8%) were recorded. Cirrhotic patients had lower sustained viral response rates than non-cirrhotic patients (46.9% vs. 70.6%, p<0.001) and a higher incidence of serious adverse events (50.7% vs. 34.8%, p<0.001). Multivariate analysis revealed that sustained viral response was associated with the absence of cirrhosis, viral recurrence after previous treatment, pretreatment platelet count greater than 100,000/mm3, and achievement of a rapid viral response. Female gender, age>65 years, diagnosis of cirrhosis, and abnormal hemoglobin levels/platelet counts prior to treatment were associated with serious adverse events. CONCLUSION: Although serious adverse events rates were higher in this infected population, sustained viral response rates were similar to those reported for other patient cohorts.

Seguridad y eficacia de telaprevir en pacientes con hepatitis crónica por virus hepatitis C que han recibido terapia dual con peginterferón alfa y ribavirina / Safety and efficacy of telaprevir in patients with chronic hepatitis C virus who have received dual therapy with peginterferon alfa and ribavirin

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente informe expone la evaluación del Telaprevir en pacientes con diagnóstico de Hepatitis Crónica por virus e Hepatitis C que han fallado o no han tenido respuesta adecuada con la terapia dual de Peginterferón alfa y Ribavirina, con el objetivo de lograr respuesta viral sostenida. Aspectos Generales: La Hepatitits C crónica es un problema a nivel mundial, que puede causar enfermedad aguda y crónica. El proceso agudo es autolimitado, rara vez causa falla hepática y usualmente suele progresar a enfermedad crónica, el cual tiene un curso que suele culminar en cirrosis hepática o carcinoma hepatocelular y teniendo finalmente la necesidad de trasplante hepático. El virus de la Hepatitis C se divide en 6 genotipos, los genotipos 1 y 4 son los más comunes, pero los genotipos 2 y 3 responden mejor al tratamiento antirretroviral que los serotipos 1 y 4. Tecnología Sanitaria de Interés: Telaprevir: Telaprevir es un inhibidor de proteasa, una enzima esencial para la replicación del VHC, el cual bloquea la acción de la enzima NS3-4a proteasa del virus de hepatitis C, esencial para su ciclo de vida. METODOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de Telaprevir en pacientes con diagnóstico de Hepatitis Crónica por virus de Hepatite C en pacientes con tratamiento previo dual con peginterferón alfa 2ao 2b asociado a ribavirina. Se realizó un búsqueda primaria de inforamación generada por Guías de Práctica Clínica (GPC) a través de los metabuscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE) y National Library of Medicine (Pubmed-Medline). Posteriormente, se realizó una búsqueda dentro de los grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) tales como la Cochrane Library, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The National Guideline of Clearinghouse, The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), The Scottish Medicines Consortium (SMC). RESULTADOS: Por cada uno de los desenlaces se presenta la evidencia disponible en Guías de Práctica Clínica Revisiones Sistemáticas y Ensayos clínicos. CONCLUSIONES: De acuerdo a la revisión de la información científica existente, se concluye que el fármaco Telaprevir administrado en dosis de 750mg, 03 veces al día (cada 8 horas) por 12 semanas asociado a peginterferón alfa y ribavirina, en pacientes con hepatitis crónica por virus de hepatitis C que han fallado o no han tenido respuesta adecuada con la terapia dual. Los estudios muestran que los pacientes que usaron Telaprevenir lograron una tasa de respuesta viral sostenida (RVS) mayor respecto a los pacientes que usaron terapia dual. Asimismo, se mostró que en los grupos que recibieron telaprevir el desarrollo de eventos adversos y abandono de tratamiento fue mayor. El tratamiento con terapia triple está indicado prioritariamente en pacientes con fibrosis significativa METAVIR F3-F4.En pacientes con fibrosis METAVIR F2 es importante considerar el tratamiento temprano. El tratamiento antiviral de pacientes con cirrosis hepática solo está indicadp en pacientes con enfermedad hepática compensada (estadio CHILD-PUGH A). El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI, aprueba temporalmente el uso de telaprevir como tratamiento de base en la terapia triple junto a peginterferón alfa y ribavirina en aquel paciente que ha recibido terapia dual con peginterferón alfa 2a o 2b asociado a ribavirina y que no ha tenido respuesta adecuada, llámese respuesta nula, respuesta pacial o con recaída. Existe al momento nuevas alternativas que están ingreando al mercado peruano con aparente mejor perfil de eficacia y seguridadd, se considera que el efecto de telaprevir se evaluará con los datos obtenidos de los pacientes que hayan recibido teleprevir por un lapso de un año a fin de determinar el impacto de su uso en los desenlaces clínicos de interés de este dictamen. Esta información será tomada en cuenta la re-evaluación de este medicamento para efectos de un nuevo dictamen al terminar la vigencia del presente Dictamen Preliminar.

Predictors of early treatment discontinuation and severe anemia in a Brazilian cohort of hepatitis C patients treated with first-generation protease inhibitors

The aim of this study was to determine risk factors for adverse events (AE)-related treatment discontinuation and severe anemia among patients with chronic hepatitis C virus (HCV) genotype 1 infection, treated with first-generation protease inhibitor (PI)-based therapy. We included all patients who initiated treatment with PI-based therapy at a Brazilian university hospital between November 2013 and December 2014. We prospectively collected data from medical records using standardized questionnaires and used Epi Info 6.0 for analysis. Severe anemia was defined as hemoglobin ≤8.5 mg/dL. We included 203 patients: 132 treated with telaprevir (TVR) and 71 treated with boceprevir (BOC). AE-related treatment discontinuation rate was 19.2% and anemia was the main reason (38.5%). Risk factors for treatment discontinuation were higher comorbidity index (OR=1.85, CI=1.05-3.25) for BOC, and higher bilirubin count (OR=1.02, CI=1.01-1.04) and lower BMI (OR=0.98, CI=0.96-0.99) for TVR. Severe anemia occurred in 35 (17.2%) patients. Risk factors for this outcome were lower estimated glomerular filtration rate (eGFR; OR=0.95, CI=0.91-0.98) for patients treated with TVR, and higher comorbidity index (OR=2.21, CI=1.04-4.67) and ribavirin dosage (OR=0.84, CI=0.72-0.99) for those treated with BOC. Fifty-five (57.3%) patients treated with TVR and 15 (27.3%) patients treated with BOC achieved sustained virological response (SVR). Among patients who received TVR and interrupted treatment due to AE (n=19), only 26.3% (n=5) achieved SVR (P=0.003). Higher number of comorbidities, lower eGFR and advanced liver disease are associated with severe anemia and early treatment cessation, which may compromise SVR achievement.

Tratamento da hepatite crônica pelo vírus C: Novas perspectivas / Treatment of chronic hepatitis C virus: new perspectives

A infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) é importante causa de hepatite crônica, cirrose e carcinoma hepatocelular, sendo razão para a indicação de transplante hepático no mundo industrializado (Sherlock, 1995). Várias estratégias de tratamento da hepatite C foram empregadas ao longo dos últimos anos. O interferon peguilado em monoterapia ou combinado à ribavirina tornou-se tratamento padrão. Em 2011, foram introduzidos os inibidores de protease. Em dezembro de 2013, uma nova geração de drogas tem conferido resultados auspiciosos à terapia.

The hepatitis C virus infection (HCV) is an important cause of chronic hepatitis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma, which leads indication for liver transplantation in the industrialized world (Sherlock, 1995). Many treatment strategies for hepatitis C were used for the latest years. Pegylated interferon monotherapy or combined to the ribavirin became a standard treatment. In 2011, protease inhibitors were introduced. In December 2013, a new generation drugs have been presented auspicious results to the therapy.

Inibidores de protease (boceprevir e telaprevir) para o tratamento da hepatite crônica C / Protease inhibitors (boceprevir and telaprevir) for the treatment of chronic hepatitis C

ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS E SOCIAIS: A infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) é uma das causas mais frequentes de doença crônica do fígado. O HCV é responsável por 70% das hepatites crônicas, 40% dos casos de cirrose e 60% dos hepatocarcinomas. Além disso, a hepatite C é a primeira causa de transplante hepático no mundo. A progressão da infecção pelo HCV até a fase de cirrose hepática ocorre usualmente de maneira assintomática em média entre 20 e 30 anos de evolução da doença. Sem tratamento, aproximadamente 20% dos doentes com hepatite crônica C desenvolvem cirrose e destes, 20 a 30% progridem para o carcinoma hepatocelular ou para a insuficiência hepática com indicação de transplante. No Brasil, aproximadamente 70.000 casos de hepatite crônica C foram confirmados entre os anos de 1999 e 2010. A taxa média de detecção foi de 4,5 casos por 100 mil habitantes no ano de 2010, sendo as maiores taxas identificadas nas regiões Sul (7,2) e Sudeste (6,8). A maioria dos casos ocorreu nas faixas etárias superiores a 35 anos de idade (80.7%). De acordo com o último inquérito nacional, a prevalência de exposição ao HCV em populações de 10 a 69 anos variou de 0,7 a 2,1% no nosso país. Na última década, a hepatite C foi a principal causa de morte no Brasil entre as hepatites virais. Entre os anos de 2000 e 2010, aproximadamente 14.900 mortes foram atribuídas à infecção pelo HCV5. Esse número quase se duplica quando se considera o HCV também como condição que contribuiu para a morte, perfazendo um total de 27.231 mortes no mesmo período de dez anos. GENÓTIPOS DO VÍRUS DA HEPATITE C E RESPOSTA TERAPÊUTICA: O HCV é classificado em seis genótipos principais (designados 1 a 6) e diversos subtipos com base na heterogeneidade da seqüência genômica. Os genótipos 1, 2 e 3 têm uma distribuição mundial; entre eles, os subtipos 1a e 1b são os mais comuns, representando 60% das infecções no mundo. No Brasil, Campioto e col estudaram a distribuição dos genótipos em diferentes cidades e mostraram que aproximadamente 65% dos portadores crônicos do HCV eram do genótipo 1; 30% do genótipo 3; e menos de 5% apresentavam os genótipos 2, 4 e 5. O genótipo do HCV constitui um dos mais importantes preditores de resposta ao tratamento antiviral e de duração da terapia. De maneira geral, 40 a 50% dos pacientes com genótipo 1 apresentam uma resposta virológica sustentada ao tratamento com interferon peguilado alfa combinado com ribavirina. Por outro lado, os pacientes com genótipos 2 e 3 respondem numa porcentagem de aproximadamente 80%, frente a este esquema de tratamento. TRATAMENTO DOS INDIVÍDUOS INFECTADOS COM O GENÓTIPO 1 DA HEPATITE CRÔNICA C: O objetivo primário do tratamento é prevenir as complicações da infecção pelo HCV, o que é principalmente obtido pela erradicação do vírus no sangue. Assim, a resposta ao tratamento é freqüentemente caracterizada por resultados de testes de detecção do RNA do HCV (HCV-RNA) no soro. O principal marcador de evolução de doença na hepatite C crônica é representado pelo estadiamento de fibrose hepática, dado pela biópsia. O escore de fibrose METAVIR é considerado o mais amplamente validado para este fim, na literatura. Pacientes com METAVIR F0 = tem fígado normal, F1 = alargamento por fibrose restrito ao espaço porta (fibrose discreta), F2 = fibrose em espaço porta e com septos incompletos no parênquima hepático (fibrose clinicamente significante), F3 = fibrose com septos completos e esboço de nódulos (fibrose avançada) e F4 = formação de nódulos completos, com distorção significativa da morfologia do parênquima hepático, caracterizando cirrose. Esta forma de estadiamento é fundamental para se estimar o prognóstico da doença para complicações clínicas e óbito, além de ser o principal critério para a indicação de tratamento farmacológico. Em razão da lenta progressão da doença, o sucesso do tratamento é normalmente indicado por desfecho substituto denominado resposta virológica sustentada (RVS), definida por níveis não detectáveis de HCV-RNA 6 meses após o término do tratamento. A RVS é validada como marcador da resolução definitiva da infecção, uma vez que inúmeros estudos confirmam a forte correlação entre esse marcador e a intensa redução de desfechos clínicos a longo prazo. Dessa forma, quando a ocorrência de desfechos clínicos são monitorados ao longo de anos após o tratamento, observa-se que pessoas que atingiram RVS apresentam uma redução importante na mortalidade, progressão de doença e desenvolvimento de carcinoma hepatocelular, equiparando-se a população não infectada pelo HCV do mesmo sexo e faixa etária. O esquema atualmente recomendado no Brasil para tratamento e retratamento de pacientes infectados cronicamente pelo genótipo 1 do HCV é a associação de interferon peguilado e ribavirina (PR), por 48 a 72 semanas. INIBIDORES DE PROTEASE PARA TRATAMENTO DE HEPATITE CRÔNICA C: Nos últimos anos, ensaios clínicos utilizando agentes antivirais de ação direta contra o HCV, têm mostrado que os inibidores de protease (IP) são uma estratégia eficaz para o tratamento do genótipo 1. Boceprevir (BOC) e Telaprevir (TVR) são os primeiros IP para tratamento do HCV e foram recentemente registrados na ANVISA, permitindo sua introdução no arsenal terapêutico nacional. Essas duas medicações apresentam moléculas diferentes e atuam inibindo a enzima protease serina NS3 do HCV, agindo diretamente sobre o vírus da Hepatite C através do bloqueio da sua replicação. Ambos são utilizados em associação com PR, constituindo assim uma terapia tripla. CARACTERÍSTICAS DO BOCEPREVIR: A eficácia de BOC no tratamento da hepatite crônica C (genótipo 1) foi avaliada em aproximadamente 1.700 indivíduos adultos não tratados previamente (SPRINT-2) ou que apresentaram falha ao tratamento anterior com PR (RESPOND-2. Em todos os ensaios clínicos de fase III publicados e apresentados até a presente data, a adição de BOC ao esquema contendo PR aumentou significativamente as taxas de RVS quando comparada ao tratamento padrão. CARACTERÍSTICAS DO TELAPREVIR: A eficácia do TVR no tratamento da hepatite crônica C (genótipo 1) foi avaliada em aproximadamente 2.290 indivíduos adultos não tratados previamente ou que apresentaram falha ao tratamento anterior com PR. Em todos esses estudos de fase III, a adição de TVR ao esquema contendo PR aumentou significativamente as taxas de RVS quando comparadas as obtidas com o tratamento padrão. POLÍTICA DE INCORPORAÇÃO: A incorporação dos inibidores da protease para tratamento da hepatite C crônica, portadores do HCV genótipo 1, no Sistema Único de Saúde não ocorrerá apenas com sua inclusão nas diretrizes terapêuticas do Ministério da Saúde. Além das recomendações baseadas no uso racional de medicamentos, outras estratégias compõem a política de introdução dos novos medicamentos. Entre elas, devem ser destacadas: a) autorização centralizada que permite controlar as prescrições nos Comitês Estaduais; b) estabelecimento de fluxos para disponibilização dos medicamentos e c) definição do perfil dos serviços públicos que possuem experiência no tratamento da hepatite C, garantindo abordagem técnica adequada, também fazem parte desta política. Desde 2006, o DDSTAIDSHV vem estabelecendo a política para uso de antirretrovirais de terceira linha recentemente incorporados no país, que inclui a autorização para seu uso por câmaras técnicas estaduais para análise das indicações de antirretrovirais. A recente integração da resposta programática em AIDS e Hepatites e a rede de serviços ainda restrita para tratamento das Hepatites Virais levaram à inclusão dos serviços de AIDS no atendimento a portadores de hepatites. DIRETRIZES DE USO: Tratando-se de uma intervenção de recente desenvolvimento, com pouco tempo de experiência, necessidade de restrição de serviços para garantia de seu adequado manejo, elevado custo e estimativa de razão de custo-efetividade favorável para pacientes com fibrose mais avançada, a estratégia de incorporação dos IP deve estabelecer como prioridade pacientes com maior risco de progressão de doença e morte, definido pelo grau de fibrose F3 ou F4 ou evidências endoscópicas ou ecográficas de cirrose hepática. Pacientes com classificação de fibrose ≤ F2 que possuam indicação de tratamento devem receber o tratamento convencional, de acordo com o PCDT para hepatite C e coinfecções, atualizado em Julho de 2011. Portanto, a indicação de inibidores da protease proposta no Brasil inclui os pacientes com grau de fibrose 3 e 4, considerando dois grupos de pacientes: a) pacientes sem tratamento prévio (virgens de tratamento); b) retratamento daqueles que não responderam previamente ao tratamento convencional (PR) ­ recidivantes, não respondedores parciais e nulos de resposta. DECISÃO: PORTARIA SCTIE-MS N.º 20, de 25 de julho de 2012 - Torna pública a decisão de incorporar os inibidores de protease telaprevir e boceprevir para tratamento da hepatite crônica C no Sistema Único de Saúde (SUS).

Papel de metaloproteases de Estreptococos do grupo B na interação, viabilidade celular e indução de apoptose e necrose em células endoteliais e epiteliais humanas / Role of metalloproteinases of Group B Streptococci in the interaction, cell viability and induction of apoptosis and necrosis in human epithelial and endothelial cells

Estreptococos do grupo B (EGB) é a principal causa de sepse e meningite neonatal e tem sido recentemente reconhecido como patógeno responsável por infecções invasivas em adultos imunocomprometidos (idosos ou portadores de doenças crônicas). Os EGB produzem inúmeras enzimas extracelulares, várias das quais interagem com o sistema imune do hospedeiro e são importantes durante a interação EGB-hospedeiro, bem como para o desenvolvimento da doença. Estudos anteriores mostraram que metaloproteases estão envolvidas em várias vias metabólicas em diferentes tipos celulares. Por esta razão, nós decidimos investigar o possível envolvimento de metaloproteases de EGB durante a interação celular e apoptose/necrose induzida pelo micro-organismo em células endoteliais da veia umbilical humana (HUVEC) e da linhagem de epitélio respiratório (A549). Tratamento de EGB com inibidores de metaloproteases (EDTA, EGTA e FEN) não induziu alterações no crescimento bacteriano, mas promoveu alterações na expressão de proteínas de superfície, capacidade adesiva e perfil de sobrevivência intracelular do patógeno. O EGB e o sobrenadante do crescimento bacteriano (meio condicionado; MC) promoveram a morte das células HUVEC e A549. Contudo, o tratamento com inibidores de metaloproteases restauraram a viabilidade celular induzida pelos EGB e o MC, sugerindo que metaloproteases bacteriana estão envolvidas no rompimento da barreira celular, promovendo a disseminação bacteriana. Este trabalho descreve pela primeira vez apoptose e necrose induzidas pelo EGB e MC em HUVEC e células A549 após 24h de incubação, respectivamente. Nós também observamos redução da pró-caspase-3 após infecção das HUVEC com EGB e MC, sugerindo ativação da caspase-3. Além disso, o aumento da expressão da proteína pró-apoptótica Bax e diminuição dos níveis da proteína anti-apoptótica Bcl-2 em HUVEC, demonstram o envolvimento do mecanismo apoptótico mitocondrial (via intrínseca). A melhor compreensão das bases molecular...

Group B streptococcus (GBS) is the leading cause of neonatal sepsis and meningitis and has recently been recognized as an increasingly common cause of invasive disease in immunocompromised adults (elderly or chronic diseases). GBS produces a number of extracellular enzymes, several of which interact with the host immune system and are important for the GBS- host interaction and for the development of disease. Previous studies showed that metalloproteases are involved in several metabolic pathways in different cellular types. For this reason, we decided to investigate the possible involvement of GBS metalloproteases during cell interaction and apoptosis/necrosis induced by microorganism in human umbilical vein endothelial cells (HUVEC) and epithelial respiratory cells line (A549). Treatment of GBS with metalloproteases inhibitors (EDTA, EGTA and PHEN) did not induce alteration on bacterial growth, but promoted changes in the expression of surface proteins, adhesive capacity and profile of intracellular survival of the pathogen. The GBS and supernatant of bacterial growth medium (conditioned medium; MC) promoted the death of HUVEC and A549 cells. However, the metalloproteases inhibitors treatment restored the cellular viability induced by GBS and MC, suggesting that GBS metalloproteases are involved in the disruption of cell barrier, promoting bacterial dissemination. This study describes for the first time apoptosis and necrosis induced by GBS and MC in HUVEC and A549 cells after 24h incubation, respectively. We also observe reduction of pro-caspase-3 after infection of HUVEC with GBS and MC, suggesting activation of caspase-3. Moreover, the over-expression of pro -apoptotic protein Bax and decrease of anti-apoptotic protein Bcl-2 levels in HUVEC show the involvement of mitochondrial apoptotic mechanism (intrinsic via). Enhanced understanding of the molecular basis of GBS pathogenesis may pinpoint novel bacterial and host molecules that can represent novel...

Implante de stent eluído com batimastat para o tratamento da doença arterial coronariana: resultados do estudo piloto brasileiro / Batimastat-eluting stent implantation for the treatment of coronary artery disease: results of the Brazilian pilot study

OBJETIVO: Os excelentes resultados obtidos com os stents eluídos com sirolimus (rapamicina) na prevenção da reestenose motivaram a avaliação de outras substâncias que também apresentassem esta propriedade. O batimastat é um bloqueador de alta eficácia da enzima metaloproteinase, com potencial para reduzir a degradação da matriz extracelular e inibir a migração das células musculares lisas, com conseqüente capacidade de controlar a reestenose coronariana. MÉTODOS: De outubro/2001 a abril/2002, foram selecionados prospectivamente, 34 pacientes com lesões "de novo", em artéria coronária nativa, >50 por cento e < 100 por cento, passíveis de tratamento com stents de 3 a 4 mm de diâmetro e de 18 mm de comprimento. O desfecho primário do estudo foi verificar a ocorrência de eventos cardiovasculares maiores (morte de origem cardíaca, infarto agudo do miocárdio e necessidade de revascularização do vaso alvo) aos 30 dias e aos 4 meses e o secundário avaliar a taxa de reestenose coronariana após 4 meses do implante e de trombose subaguda aos 30 dias. RESULTADOS: A taxa de sucesso do procedimento foi de 97,1 por cento. O desfecho primário ocorreu em 2,9 por cento e 27,2 por cento dos pacientes aos 30 dias e aos 4 meses respectivamente. A taxa de reestenose binária ao estudo angiográfico foi de 39,3 por cento. Não houve episódio de trombose subaguda. A análise comparativa entre os grupos que apresentaram ou não reestenose não mostrou diferenças significativas entre ambos, exceto na perda luminal tardia, maior no G-I. CONCLUSAO: Os stents eluídos com batimastat apresentaram bom perfil de segurança, entretanto, não se mostraram efetivos no controle da reestenose coronariana.

Tratamiento antirretroviral / Antiretroviral therapy

En el presente trabajo se analizan los beneficios y limitaciones de la terapia antirretroviral de alta eficacia (HAART). Los objetivos de esta terapia son reducir la carga viral plasmática lo máximo posible y durante el mayor tiempo posible. Esto implica alcanzar niveles de carga viral no detectables con técnicas ultrasensibles. Se evalúan los resultados obtenidos con los principales esquemas de tratamiento asi como sus indicaciones y efectos adversos.

Estudio fase II de un tratamiento antirretroviral altamente activo a dosis reducidas en pacientes con formas avanzadas de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 / A phase II trial of reduced doses of a highly active antiretroviral treatment in patients with advanced stages of the type 1human immunodeficiency virus infection

Antecedentes: en un grupo de más de 125 pacientes infectados por el HIV hemos demostrado que el uso de 300 mg/día de zidovudina (AZT) produce resultados similares a los descritos con dosis mayores y se asocia con una reducción considerable de los efectos adversos del fármaco y de los costos. Objetivo: evaluar la eficacia de un tratamiento antirretroviral altamente activo (TARAA) a dosis reducidad en pacientes con formas avanzadas de la infección por el HIV-1. Material y métodos: entre enero de 1996 y septiembre de 1998 se trataron de manera prospectiva 24 pacientes con formas avanzadas de la infección por el HIV-1. Con un tratamiento antirretroviral altamente activo (TARRA) a dosis reducidas: 100 mg c/8 h de zidovudina, 150 mg c/12 h de lamivudina y 400 mg c/8 h de indinavir, por periodos de 7 a 28 meses. Doce pacientes habían recibido tratamientos antirretrovirales previos; se incluyeron 19 hombres y 5 mujeres con una media de edad de 57 años. Resultados: en todos los pacientes hubo mejoría en los marcadores sucedáneos de la enfermedad: en el 100 por ciento hubo incremento en las células CD4 (las medianas antes y después del tratamiento fueron de 105 de 246/ml, respectivamente, p< 0.001) y en 91 por ciento de los casos hubo disminución de la carga viral (las medianas antes y depués del tratamiento fueron de 35 x 103 y menos de 400 copias de ARN viral/ml, respectivamente). En 68 por ciento de los casos la carga viral se volvió indetectable y la antigenemia p24 desapareció en 95 por ciento de los casos en que era positiva. Las dosis reducidas de esta TARR fueron útiles para lograr la mejoría de los marcadores sucedáneos de la enfermedad por periodos hasta de 28 meses. Conclusiones: se requieren estudios adicionales para definir si este esquema puede ser otra modalidad en el tratamiento de los pacientes infectados por el HIV

Terapeútica actual del compromiso neurológico primario por VIH / Current therapeutics of primary neurological: involvement by HIV

En la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), la afección del sistema nervioso central (SNC) es muy común. El compromiso neurológico observado con mayor frecuencia es el complejo cognoscitivo motor, también llamado demencia asociada al SIDA. Este es provocado directamente por la infección del VIH y la respuesta secundaria del sistema inmune, específicamente del sistema monocito-macrofágico. Revisamos la patogénesis y presentamos las posibilidades terapéuticas actuales en el manejo de esta compleja enfermedad, dividiéndola en terapia antirretroviral, control de la inflamación asociada a la infección y fármacos protectores del SNC. El pilar fundamental del tratamiento son las drogas antirretrovirales. Dentro de éstas, la zidovudina (AZT) ha demostrado hasta ahora la mayor efectividad. Actualmente se emplean terapias combinadas, utilizando inhibidores de la transcriptasa reversa e inhibidores de proteasas. Dentro de estas asociaciones, la terapia triasociada es la de elección, ya que permite cambiar la condición de la enfermedad, desde un problema mortal, al de una situación crónica controlable. Se revisa la terapéutica enfocada a frenar la reacción inflamatoria nociva, producida por macrófagos y microglia infectados y las drogas utilizadas en la protección del sistema nervioso central