Induction of Donor-Specific Tolerance: Is This Achievable?

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Avaliação clínica, histológica e imunológica de enxertos ósseos alógenos fresco-congelados utilizados como técnica na preservação de rebordo alveolar pós-extração / Preservation of alveolar bone in extraction sockets using fresh-frozen bone allograft: a clinical, histological and immunological study

O osso alógeno fresco-congelado (FFBA, do inglês fresh-frozen bone allograft) é uma alternativa para os procedimentos cirúrgicos de enxerto ósseo, principalmente na preparação do rebordo alveolar para a instalação de implantes osseointegráveis. No entanto, existem alguns paradigmas que envolvem a relação entre resposta do sistema imunológico à aloantígenos presentes no enxerto e o seu comportamento clínico. Procurando entender essa relação, o FFBA foi avaliado como enxerto para preservar o rebordo alveolar pós-extração. Os resultados mostraram que embora tenha ocorrido uma redução estatisticamente significante na altura, espessura e volume do rebordo entre a avaliação inicial e final, essa redução não foi clinicamente significante, permitindo a instalação de implantes osseointegráveis. Em adição, as análises histológicas sugerem um bom comportamento do enxerto, com ausência de reação do tipo corpo estranho e formação de novo osso em todos os sítios analisados. Ao analisar o comportamento da resposta imune, os resultados mostraram que a injeção intradérmica de aloantígenos presentes no FFBA, não induziu uma reação de hipersensibilidade tardia nos pacientes após 4 meses do enxerto. Além disso, os monócitos do sangue periférico (PBMCs) dos pacientes não proliferaram frente aos aloantígenos in vitro. No entanto, os dados também demonstraram que os aloantígenos aumentam a produção de IL-2 e IFN-, mas não alteram a produção de IL-4 e IL-10, por PBMCs dos pacientes. Ao avaliar a relação entre a produção dessas citocinas e o comportamento clínico do enxerto, os dados mostram que existe uma correlação estatisticamente significante entre a produção de IL-2 in vitro e a redução (em %) da altura do rebordo alveolar, embora essa redução não tenha sido clinicamente significante. De fato, a presença de aloantígenos no FFBA não é suficiente para sua contraindicação como material de enxertia.

The fresh-frozen bone allograft (FFBA) is an alternative to surgical procedures of bone grafts, mainly in the preservation of alveolar ridge prior the installation of osseointegrated implants. However there are paradigms that surround the relation between immune response to alloantigens present inside the graft and the clinical response of the graft. An attempt to understand this relationship, the FFBA was evaluated as a graft to preserve the alveolar ridge post-extraction. The results show a statistically significant reduction in height, thickness and volume of the ridge between the initial and final examination, however this reduction was not clinically significant. The ridge preservation allowed implant installation and osseointegration. In addition, histologic analysis suggests a good performance of the graft with no foreign body reaction and formation of new bone at all sites. In analyzing the behavior immune response, the results showed that stimulation with alloantigens present in bone allograft induced no delayed hypersensitivity reaction in vivo. Additionally, periphery blood mononuclear cells (PBMC) from patients no proliferate in response to alloantigens in vitro. However, the data also demonstrated that the alloantigens increase IL-2 and IFN- production, but no IL-4 and IL-10 production, by PBMCs from patients. When evaluate the relation between the cytokines production and clinical parameters, the results demonstrate that there statistically significant correlation between IL-2 production in vitro and ridge height changes (%), although this clinical parameter is not clinically significant. In fact, the alloantigens in FFBA are not sufficient for its contraindications as grafting material.

Hemolytic Disease of the Newborn Associated with Anti-Jr(a) Alloimmunization in a Twin Pregnancy: The First Case Report in Korea / 대한진단검사의학회지

Jr(a) is a high-frequency antigen found in all ethnic groups. However, the clinical significance of the anti-Jr(a) antibody has remained controversial. Most studies have reported mild hemolytic disease of the newborn and fetus (HDNF) in Jr(a)-positive patients. Recently, fatal cases of HDNF have also been reported. We report the first case of HDNF caused by anti-Jr(a) alloimmunization in twins in Korea. A 33-yr-old nulliparous woman with no history of transfusion or amniocentesis was admitted at the 32nd week of gestation because of vaginal bleeding caused by placenta previa. Anti-Jr(a) antibodies were detected in a routine laboratory examination. An emergency cesarean section was performed at the 34th week of gestation, and 2 premature infant twins were delivered. Laboratory examination showed positive direct antiglobulin test and Jr(a+) phenotype in the red blood cells and the presence of anti-Jr(a) antibodies in the serum in both neonates. The infants underwent phototherapy for neonatal jaundice; this was followed by conservative management. They showed no further complications and were discharged on the 19th postpartum day. Preparative management to ensure the availability of Jr(a-) blood, via autologous donation, and close fetal monitoring must be performed even in cases of first pregnancy in Jr(a-) women.

Human neutrophil alloantigens systems

Neutrophil alloantigens are involved in a variety of clinical conditions including immune neutropenias, transfusion-related acute lung injury (TRALI), refractoriness to granulocyte transfusions and febrile transfusion reactions. In the last decade, considerable progress has been made in the characterization of the implicated antigens. Currently, seven antigens are assigned to five human neutrophil antigen (HNA) systems. The HNA-1a, HNA-1b and HNA-1c antigens have been identified as polymorphic forms of the neutrophil Fcγ receptor IIIb (CD16b), encoded by three alleles. Recently, the primary structure of the HNA-2a antigen was elucidated and the HNA-2a-bearing glycoprotein was identified as a member of the Ly-6/uPAR superfamily, which has been clustered as CD177. The HNA-3a antigen is located on a 70-95 kDa glycoprotein; however, its molecular basis is still unknown. Finally, the HNA-4a and HNA-5a antigens were found to be caused by single nucleotide mutations in the αM (CD11b) and αL (CD11a) subunits of the leucocyte adhesion molecules (β2 integrins). Molecular and biochemical characterization of neutrophil antigenshave expanded our diagnostic tools by the introduction of genotyping techniques and immunoassays for antibody identification. Further studies in the field of neutrophil immunology will facilitate the prevention and management of transfusion reactions and immune diseases caused by neutrophil antibodies.

Os aloantígenos de neutrófilos estão associados a várias condições clínicas como neutropenias imunes, insuficiência pulmonar relacionada à transfusão (TRALI), refratariedade à transfusão de granulócitos, e reações transfusionais febris. Na última década, foi observado considerável progresso na caracterização dos aloantígenos envolvidos nestas condições clínicas. Atualmente sete antígenos estão incluídos em cinco sistemas de antígenos de neutrófilo humano (HNA). Os antígenos HNA-1a, HNA-1b e HNA-1c foram identificados como formas polimórficas do receptor Fcγ RIIIb (CD16b), codificados por três alelos. Recentemente, a estrutura primária do antígeno HNA-2a foi elucidada e a glicoproteína carreadora do antígeno foi identificada como um membro da superfamília Ly-6/uPARe designada como CD177. O antígeno HNA-3a está localizadoem uma glicoproteína de 70-90 kDa, entretanto sua base molecular ainda é desconhecida. Finalmente, os antígenos HNA-4ae HNA-5a são resultantes de mutações de um único nucleotídeo nas subunidades αM (CD11b) and αL (CD11a) das moléculas de adesão de leucócitos (β2 integrinas). A caracterização molecular e bioquímica dos antígenos neutrofílicos permitiu a expansão das ferramentas diagnósticas pela introdução de técnicas de genotipagem e imunoensaios para a identificação de anticorpos. Novos estudos envolvendo a imunologia de granulócitos serão de grande valor para a prevenção e tratamento de reações transfusionais e doenças imunes causadas por aloanticorpos de neutrófilos.

Búsqueda e identificación de anticuerpos irregulares en la población de Antofagasta / Screening and identification of irregular antibodies in population of Antofagasta

In the last years, the medicine transfusional has generated big advances in the area of the conservation and managing of the blood fractions, especially in the detection of incompatibilities between donors and recipients, using monoclonal antibodies powerful and new methods that detect antibodies in very low concentrations. The majority of the blood banks agree to provide compatible blood for the antigens ABO and Rho (D), because opposite to them the antibodies produce the more severe transfusional reactions. Nevertheless, there are many reactions that seemingly slip by for the clinical one in 4 hours later to the transfusion, period in which a narrower alertness is had in the patient. These antibodies (irregular antibodies) involved in many late reactions are capable of haemolyse red cells incompatible after 12, 24 or up to 72 hours of realized the transfusion, causing the death to the patient when the haemolysis is intravascular, without its manages to suspect that the reason was a reaction transfusional. This work had as general aim detect and identify the presence of irregular antibodies in samples tried of recipients and donors of the Bank of Blood of the Regional Hospital of Antofagasta, proving that the major number corresponded to the system Kell, with an incident of 25.42% of the Anti K O positive, 16.95% of the Anti K A positive.

En los últimos años, la medicina transfusional ha generado grandes avances en el área de la conservación y manejo de las fracciones sanguíneas, especialmente en la detección de icompatibidades entre donantes y receptores, utilizando antisueros monoclonales potentes y nuevos métodos que detectan anticuerpo concentraciones muy bajas. La mayoría de bancos de sangre se conforman, con proporcionar sangre compatible para los antígenos ABO y (D), porque frente a ellos los anticuerpos producen las reacciones transfusionales más severas. Sin embargo, hay muchas reacciones que aparentemente pasan inadvertidas para el clínico en las 4 horas posteriores a la transfusión, período en el que se tiene una vigilancia más estrecha en el paciente. Estos anticuerpos (anticuerpos irregulares) implicados en muchas reacciones tardías son capaces de hemolizar eritrocito es incompatibles después de 12, 24 o hasta 72 horas de realizada la transfusión, ocasionando la muerte al paciente cuando la hemólisis es intravascular, sin que se llegue a sospechar que la causa fue una reacción transfusional. Este trabajo tuvo como objetivo general detectar e identificar la presencia de anticuerpos irregulares en muestras procesadas de receptores y donantes del Banco de Sangre del Hospital Regional de Antofagasta, resultando que el mayor número correspondió al sistema Kell, con una incidencia de 25,42% del Anti K O positivo, 16,95% del Anti K A positivo.

Manejo actual de la refractariedad plaquetaria / Present handling of platelet refractivity

En nuestra experiencia, y la de otros autores, la prevalencia de aloinmunización plaquetaria en pacientes politransfundidos es de alrededor del 3 al 4 por ciento. El 80 por ciento de la misma es debida a la presencia de anticuerpos anti-HLA y el resto anti-HPA. La refractariedad plaquetaria por factores no inmunes puede ocurrir hasta en un 80 por ciento de los pacientes. La conducta en estos casos es que si luego de transfundir plaquetas frescas, con menos de 48 horas de extraídas. Si ello tampoco produce un resultado satisfactorio nosotros recomendamos evaluar refractariedad no inmune. Una vez descartada esta, presumimos que se trata de una refractariedad aloinmune y realizamos anticuerpos HLA. Si fueran positivos deberíamos seleccionar donantes compatibles, con la LCT en nuestra posibilidad. Si los pacientes no respondieran con donantes LCT negativos o no existieran donantes LCT negativos utilizamos simultáneamente las siguientes estrategias: - transfundir GR al paciente severamente anémico. - administrar gran cantidad de unidades (>10) de donantes múltiples. - administración de ácido epsilon amino caproico (EACA).

4-1BB (CD137) signals depend upon CD28 signals in alloimmune responses

Our previous study has demonstrated that there is a significant delay of Balb/c cardiac allograft rejection in the C57BL/6 4-1BB-deficient knockout recipient. In this study, we examined the effect of combined blockade of the 4-1BB and CD28 costimulatory pathways on cardiac allograft rejection in the C57BL/6-->Balb/c model. A long-term cardiac allograft survival was induced in CD28/4-1BB- deficient mice (>100 days survival in 3 of 4 mice), which was comparable with CD28-deficient mice (>100 days survival in 2 of 5 mice; P<0.2026). There was no long-term cardiac allograft survival in either wild-type (WT) or 4-1BB-deficient mice, even though 4-1BB-deficient recipients showed a significant delay of cardiac allograft rejection than WT mice. An in vitro mixed leukocyte reaction (MLR) assay showed that 4-1BB-deficient and WT mouse T cells had a similar responsiveness to allostimulation, whereas CD28- and CD28/4-1BB-deficient mouse T cells had a defective responsiveness to allostimulation. Furthermore, 4-1BB-deficient mice showed a similar CTL but an elevated Ab response against alloantigens as compared to WT mice, and the alloimmune responses of 4-1BB-deficient mice were abrogated in the CD28-deficient background. Overall, these results indicate that the CD28 costimulatory pathway plays a major role in the alloimmune response and that 4-1BB signals are dependent upon CD28 signals.

Aloantígenos de granulocitos. Importancia clínica / The granulocyte alloantigens. Clinical importance

Los aloantígenos de granulocitos se agrupan en 2 grandes categorías: antígenos específicos de granulocitos y antígenos cuya distribución es más amplia y comprende otras líneas celulares. En 1998 se acordó establecer una nueva nomenclatura de los aloantígenos de granulocitos, basada en la localización glucoproteica de estos antígenos. La molécula FcgRIIIb es un miembro de la superfamilia de inmunoglobulinas (CD 16) en la cual se asientan varios de los aloantígenos específicos de granulocitos. Existen otros aloantígenos cuya función y localización se desconocen. Estas moléculas son de gran importancia clínica, pues se ven envueltas en una serie de enfermedades como la neutropenia neonatal aloinmune, cuyo carácter clínico moderado hace que pase inadvertida, la reacción febril no hemolítica, el daño pulmonar agudo relacionado con la transfusión, la neutropenia inmune asociada con el trasplante de médula ósea y la neutropenia autoinmune. Aunque se han producido avances en la caracterización de los aloantígenos de granulocitos, muchos puntos quedan sin aclarar, entre ellos, la significación clínica de muchos antígenos. El desarrollo creciente de técnicas moleculares, bioquímicas y serológicas para el estudio de los antígenos de células sanguíneas, nos permitirá aclarar los puntos que aún permanecen oscuros en este campo de la investigación

Marcador D8-17: implicações para a neuropsiquiatria / D8/17 marker: implication to neuropsychiatry

Estudos recentes sugerem uma associação entre febre reumática (FR) e transtornos do espectro obsessivo-compulsivo, o que levou à hipótese de que alterações na resposta imune pudessem ter um papel na etiologia destes últimos. Um marcador biológico que talvez identifique maior susceptibilidade para o desenvolvimento de FR e desses transtornos neuropsiquiátricos tem causado grande interesse na literatura. Trata-se do D8/17, um anticorpo monoclonal contra um antígeno de membrana de linfócitos B. Neste artigo introduzimos conhecimentos sobre o D8/17 e discutimos suas implicações como um possível marcador biológico de transtornos neuropsiquiátricos associados ou não à FR.

Curso: Tópicos de Medicina Interna: aula 10: Imunologia da transplantação renal / Course: Internal Medicine Topics: 10 class: Renal transplantation immunology

O transplante renal só se tornou possível com o melhor entendimento dos mecanismos imunológicos que levam aos diferentes tipos de rejeição. Como decorrência do entendimento desses mecanismos tornou-se possível não só selecionar melhor o par doador-receptor através de métodos de histocompatibilidade, como também a utilização de drogas imunossupressoras, o que levou à diminuição da incidência e gravidade dos episódios de rejeição. Os autores resumem os mecanismos dos diferentes tipos de rejeição que ocorrem no enxerto renal, bem como o mecanismo de ação das diferentes drogas utilizadas na profilaxia e tratamento da rejeição

Allosensitization induced suppression of various murine tumors: role of non-H-2 antigens in antitumor immunity.

Presence of alloantigens on various murine tumors was tested by tumor rejection in allosensitized Swiss mice. The results indicated the presence of alloantigen on immunogenic tumors like chemically induced fibrosarcoma (FS), ascitic sarcoma 180 (S 180) and immunogenic variant of lymphosarcoma (LS-A) in Swiss mice, while these antigens could not be detected by this procedure on spontaneous lymphosarcoma (LS). Allosensitization with skin graft was found to offer quantitatively higher antitumor resistance than the allosensitization achieved by allogeneic lymphocytes. Antitumor effect was not seen when tumor cells were inoculated earlier than day 3 of grafting. Further, host immunosuppression with whole body irradiation up to day of 3 of skin grafting abrogated the antitumor effect. H-2 compatible and non-H-2 incompatible skin graft sensitization of host could offer resistance against both S 180 and LS-A. Further, tumor immune mice rejected H-2 compatible, non-H-2 incompatible skin graft significantly earlier.

Inmunología del transplante / Immunology in transplants

Los principales sistemas genéticos en alotrasplantes del hombre son el grupo sanguíneo ABO, complejos menores de histocompatibilidad y complejo mayor de histocompatibilidad (CMH). Este último tiene expresión vaariable en los diferentes tejidos, siendo interferón * el principal inductor de la expresión de estas moléculas. El CMH por su rol biológico desempeña un papel central en la inducción y como blanco de la respuesta inmune contra el injerto. Linfocitos T helper, linfocitos T citotóxicos, macrófagos y anticuerpos participan en la producción del daño tisular. Diferentes métodos se han utilizados para evitar el rechazo, dependiendo de las características del tejido u órgano a trasplantar