Safety of switching from natalizumab straight into fingolimod in a group of JCV-positive patients with multiple sclerosis / Segurança na mudança direta de natalizumabe para fingolimode em um grupo de pacientes com esclerose múltipla e positivos para JCV

ABSTRACT Objective To assess safety of the switch between natalizumab and fingolimod without a washout period. Methods Prospective data on 25 JCV positive patients who underwent this medication switch were collected and analyzed. Results After a median period of nine months from the medication switch, there were no safety issues to report. The patients had good disease control and no adverse events were reported. Conclusion Washout may not be necessary in daily practice when switching from natalizumab to fingolimod. Expertise on multiple sclerosis management, however, is essential for drug switching.

RESUMO Objetivo Avaliar a segurança na mudança entre natalizumabe e fingolimode sem período de washout. Métodos Dados prospectivos de 25 pacientes positivos para vírus JC que tiveram sua medicação modificada foram coletados e analisados. Resultados Após uma mediana de nove meses da troca de medicação, não havia aspectos de segurança a relatar. Os pacientes estavam com bom controle da doença e não foram relatados eventos adversos. Conclusão Washout pode não ser necessário na prática diária para a mudança entre natalizumabe e fingolimode. No entanto, expertise no manejo de esclerose múltipla é essencial para esta troca entre medicações.

Natalizumab treatment for multiple sclerosis: updates and considerations for safer treatment in JCV positive patients / Tratamento com Natalizumabe para esclerose múltipla: atualizações e considerações para um tratamento mais seguro em pacientes positivos para o VJC

Natalizumab is currently one of the best options for treatment of patients with Multiple Sclerosis who have failed traditional prior therapies. However, prolonged use, prior immunosuppressive therapy and anti-JCV antibody status have been associated with increased risk of developing progressive multifocal leukoencephalopathy (PML). The evaluation of these conditions has been used to estimate risks of PML in these patients, and distinct (sometimes extreme) approaches are used to avoid the PML onset. At this time, the biggest issue facing the use of Natalizumab is how to get a balance between the risks and the benefits of the treatment. Hence, strategies for monitor JCV-positive patients undergoing Natalizumab treatment are deeply necessary. To illustrate it, we monitored JCV/DNA in blood and urine of a patient receiving Natalizumab for 12 months. We also bring to discussion the effectiveness of the current methods used for risk evaluation, and the real implications of viral reactivation.

Natalizumabe é atualmente uma das melhores opções para o tratamento de pacientes com Esclerose Múltipla que não respondem aos tratamentos tradicionais. No entanto, o seu uso prolongado, o uso de terapia imunossupressora prévia e o status sorológico antivírus JC têm sido associados com o risco aumentado de desenvolvimento de Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LEMP). A avaliação destas condições tem sido utilizada para estimar os riscos do desenvolvimento de LEMP nestes pacientes, e abordagens distintas (por vezes extremas) são empregadas para evitar o aparecimento dessa patologia. Atualmente, o grande desafio está em obter um equilíbrio entre os riscos e os benefícios do tratamento com Natalizumabe. Assim, é crucial desenvolver estratégias para monitorar pacientes portadores do vírus JC sob tratamento com Natalizumabe. A título de ilustração, pesquisamos o vírus no sangue e na urina de um paciente sob tratamento durante 12 meses. Também discutimos a eficácia dos métodos atualmente utilizados para avaliação de riscos e as implicações reais de reativação viral.

Progressive multifocal leukoencephalopathy: new concepts / Leucoencefalopatia multifocal progressiva: novos conceitos

Progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) is a demyelinating disease of the CNS caused by reactivation of JC virus (JCV) in a setting of cellular immunosuppression. Originally, PML was observed in patients with advanced HIV infection, lymphoproliferative disorders and transplant recipients. However, the widespread use of HIV antiretroviral drugs and the new selective immunomodulatory and immunosuppressive medications, such as Rituximab and Natalizumab, has recently modified the epidemiology, clinical presentation and prognosis of PML. Herein, we discuss the new concepts on PML, emphasizing the recent modification in the epidemiology; the impact of new immunomodulatory treatments in the disease, PML-IRIS (Immune reconstitution inflammatory síndrome), new treatment strategies and other JCV related CNS diseases.

A leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) é uma doença desmielinizante do sistema nervoso central (SNC) causada pela reativação do vírus JC (JCV) em um ambiente de imunossupressão celular. Originalmente, LMP foi descrita em pacientes com infecção avançada pelo HIV, doenças linfoproliferativas e transplantados. No entanto, a utilização generalizada de anti-retrovirais para a infecção pelo HIV e novos imunomoduladores seletivos e imunossupressores, como Rituximab e Natalizumab, modificaram recentemente a epidemiologia, apresentação clínica e prognóstico da LMP. Neste artigo, vamos discutir os novos conceitos sobre LMP, enfatizando a recente modificação na epidemiologia, o impacto de novos tratamentos imunomoduladores na doença, síndrome inflamatória da reconstituição imune, novas estratégias de tratamento e outras doenças relacionadas ao JCV no SNC.

Atrofia cerebelosa por el virus JC en un paciente con SIDA / Cerebellar atrophy by the JC virus in a patient with AIDS

The progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) is a demyelinating CNS disease, characterized by lysis of injected oligodendrocytes by JC virus (JCV). Immunodeficiency is a predisposing factor for acquiring the disease and at least 5 percent of AIDS patients may develop PML. Among patients infected with HIV has also been described the lysis of the granullar cells of the cerebellum and cerebellar atrophy, attributed to a variant of the JCV. We present 37 years old HIV infected men, with postural dizziness, followed by gait disturbances, and a cerebellar syndrome, scanned speech, hyperreflexia, pendular reflexes, Babinski sign and mild cognitive impairment were present. Brain MRI showed hyperintense areas of the white matter in the cerebral hemispheres, thalamus and brainstem, associated with incipient atrophy of the cerebellum. The CSF was normal except for the PCR positive for the JCV. The patient received antiretroviral therapy. A second MRI, eight months later, showed a slightly increase in lesions of the cerebral hemispheres, and the left cerebellar hemisphere, but had developed a marked cerebellar atrophy. After two years, the patient remained with a serious cerebellar syndrome. That in association with the slow course of the disease and the particular cerebellar lesions, are suggestive of a mixed JCV infection of both, the typical and mutant type, in this patient. This is the first case of cerebellar atrophy by the JCV reported in the Chilean literature.

La leucoencefalopatía multifocal progresiva es un proceso desmielinizante del SNC, que se caracteriza por la lisis de los oligodendrocitos infectados por el virus JC. La inmunodeficiencia es un factor predisponente para adquirir la enfermedad y al menos el 5 por ciento de los pacientes con SIDA pueden desarrollar una LMP. Entre pacientes infectados con VIH también se ha descrito una lisis de las células granulosas del cerebelo y atrofia cerebelosa, atribuida a una variante del virus JC. Se presenta un hombre de 37 años portador de VIH, que consulta por vértigos posturales, seguidos de alteraciones de la marcha y un síndrome cerebeloso, palabra escandida, hiperreflexia, reflejos pendulares, Babinski y un leve deterioro cognitivo. La RM cerebral mostró áreas de hiperintensidad en T2 de la substancia blanca en los hemisferios cerebrales, en los tálamos y en estructuras bulbo-protuberanciales, asociadas a una atrofia incipiente del cerebelo. El LCR era normal, salvo la PCR positiva para el VJC. El paciente estaba con terapia antiretroviral que se mantuvo. Una segunda RM, ocho meses después, mostró leve aumento de las lesiones de los hemisferios cerebrales, de la protuberancia y del hemisferio cerebeloso izquierdo, pero se había incrementado la atrofia de la corteza cerebelosa. Después de dos años, el paciente ha mantenido el síndrome cerebeloso, que unido a la detención clínica de la enfermedad y a la atrofia del cerebelo, sugieren que este paciente pudiera tener una doble infección por VJC tanto de la variedad típica como de la mutante. Este sería el primer caso de atrofia cerebelosa por el VJC pesquisado en Chile.

Aids-related progressive multifocal leukoencephalopathy: a retrospective study in a referral center in São Paulo, Brazil / Leucoencefalopatia multifocal progressiva em pacientes com aids: estudo retrospectivo em um centro de referência de São Paulo, Brasil

Few data are available about progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) in patients with acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) from Brazil. The objectives of this study were to describe the main features of patients with PML and estimate its frequency among AIDS patients with central nervous system (CNS) opportunistic diseases admitted to the Instituto de Infectologia Emílio Ribas, São Paulo, Brazil, from April 2003 to April 2004. A retrospective and descriptive study was performed. Twelve (6 percent) cases of PML were identified among 219 patients with neurological diseases. The median age of patients with PML was 36 years and nine (75 percent) were men. Nine (75 percent) patients were not on antiretroviral therapy at admission. The most common clinical manifestations were: focal weakness (75 percent), speech disturbances (58 percent), visual disturbances (42 percent), cognitive dysfunction (42 percent), and impaired coordination (42 percent). The median CD4+ T-cell count was 45 cells/µL. Eight (67 percent) of 12 patients were laboratory-confirmed with PML and four (33 percent) were possible cases. Eleven (92 percent) presented classic PML and only one case had immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS)-related PML. In four (33 percent) patients, PML was the first AIDS-defining illness. During hospitalization, three patients (25 percent) died as a result of nosocomial pneumonia and nine (75 percent) were discharged to home. Cases of PML were only exceeded by cases of cerebral toxoplasmosis, cryptococcal meningoencephalitis, and CNS tuberculosis, the three more frequent neurologic opportunistic infections in Brazil. The results of this study suggest that PML is not an uncommon HIV-related neurologic disorder in a referral center in Brazil.

Existe informação limitada sobre a presença da leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP) em pacientes com aids no Brasil. Os objetivos do presente estudo foram descrever as principais características dos pacientes com LEMP e estimar a freqüência desta doença em pacientes com aids e doenças oportunistas do sistema nervoso central (SNC) internados em um centro de referência de São Paulo, Brasil. Neste estudo retrospectivo e descritivo, identificamos 12 (6 por cento) casos de LEMP entre 219 pacientes com doenças neurológicas oportunistas do SNC. A idade média dos pacientes com LEMP foi 36 anos e 9 (75 por cento) eram do sexo masculino. As manifestações clínicas mais freqüentes foram: déficits focais (75 por cento), alterações da fala (58 por cento), alterações visuais (42 por cento), alterações cognitivas (42 por cento), e problemas de coordenação (42 por cento). A média da contagem de células T-CD4+ foi 45 células/µL. Oito (67 por cento) dos 12 pacientes com LEMP tiveram diagnóstico confirmado laboratorialmente e em quatro (33 por cento) casos o diagnóstico foi possível. Onze (92 por cento) pacientes apresentaram LEMP clássica e um caso teve LEMP associada à síndrome de reconstituição imune. Em quatro (33 por cento) pacientes, a LEMP foi a primeira doença definidora de aids. Durante a internação, três pacientes (25 por cento) faleceram devido a pneumonia hospitalar e nove (75 por cento) tiveram alta. A LEMP foi apenas ultrapassada em freqüência pela toxoplasmose cerebral, a meningoencefalite criptococócica e a neurotuberculose, as três mais freqüentes doenças neurológicas oportunistas no Brasil. Os resultados deste estudo sugerem que a LEMP não é uma complicação neurológica incomum em pacientes com infecção pelo HIV no nosso meio.

Leucoencefalopatia multifocal progressiva confirmada por PCR para vírus JC no líquor: relato de caso / Progressive multifocal leukoencephalopathy confirmed by PCR for JC virus in cerebrospinal fluid: case report

Relatamos um caso de leucoencefalopatia multifocal progressiva, doença infecciosa desmielinizante do sistema nervoso central, seguido de revisão da literatura. Comenta-se a importância diagnóstica dos métodos de imagem, bem como da análise do líquor e da técnica de reação em cadeia da polimerase (PCR). Até o presente momento, não há terapia efetiva para a condição, com sobrevida média de 1-6 meses nos pacientes não tratados; evolução favorável pode ocorrer no subgrupo de pacientes que obtém melhora da imunidade com o uso de terapia anti-retroviral.