A model of hemorrhagic cystitis induced with acrolein in mice

Acrolein is a urinary metabolite of cyclophosphamide and ifosfamide, which has been reported to be the causative agent of hemorrhagic cystitis induced by these compounds. A direct cytotoxic effect of acrolein, however, has not yet been demonstrated. In the present study, the effects of intravesical injection of acrolein and mesna, the classical acrolein chemical inhibitor, were evaluated. Male Swiss mice weighing 25 to 35 g (N = 6 per group) received saline or acrolein (25, 75, 225 æg) intravesically 3, 6, 12, and 24 h before sacrifice for evaluation of bladder wet weight, macroscopic and histopathological changes by Gray's criteria, and 3 and 24 h for assessment of increase in vascular permeability. In other animals, mesna was administered intravesically (2 mg) or systemically (80 mg/kg) 1 h before acrolein. Intravesical administration of acrolein induced a dose- and time-dependent increase in vascular permeability and bladder wet weight (within 3 h: 2.2- and 21-fold increases in bladder wet weight and Evans blue dye exuded, respectively, at doses of 75 æg/bladder), as confirmed by Gray's criteria. Pretreatment with mesna (2-mercaptoethanesulfonic acid), which interacts with acrolein resulting in an inactive compound, inhibited all changes induced by acrolein. Our results are the first demonstration that intravesical administration of acrolein induces hemorrhagic cystitis. This model of acrolein-induced hemorrhagic cystitis in mice may be an important tool for the evaluation of the mechanism by which acrolein induces bladder lesion, as well as for investigation of new uroprotective drugs.

Comparison of uroprotective efficacy of mesna and amifostine in Cyclophosphamide- induced hemorrhagic cystitis in rats.

BACKGROUND: Hemorrhagic cystitis (HC) is a dose limiting side effect of cyclophosphamide (CYP). AIM: In this study, we aimed to investigate the role of amifostine in the protection of CYP-induced HC and compare its efficacy with mesna. SETTING AND DESIGN: This animal study was conducted in the Experimental Animals Breeding and Research Center of the Medical Faculty of Uludag University. MATERIALS AND METHODS: Male Wistar rats (150-200 g; 10 rats per group) were randomly assigned to four groups. Group I (control group) received no drugs, group II received CYP (200 mg/kg, i.p.) alone, group III received amifostine (200 mg/kg, i.p.) and CYP, and group IV received CYP and mesna (40 mg/kg, i.p.) immediately and 4 and 8 h after administration of CYP. Bladders of animals were assessed macroscopically and histologically 24 h later. Gross assessment for presence of edema and hemorrhage and histological evaluation of damage to the bladder were scored according to Gray's criteria. STATISTICAL ANALYSIS USED: For macroscopic and microscopic data, we used statistical evaluation by Kruskal-Wallis nonparametric analysis of variance followed by the Mann-Whitney U-test. RESULTS: All the animals in group II had evidence of HC. Significant histological damage and macroscopic changes were present in this group compared to control group (P<0.001). The median scores for bladder damage in group III and IV were significantly lower compared to group II (P<0.001). When the median scores for bladder damage of group I, III, and IV were compared, there was no significant difference among these groups. CONCLUSION: This study demonstrated the efficacy of amifostine in prevention of cyclophosphamide-induced hemorrhagic cystitis.

Simposio. Avances recientes con ifosfamida/mesna en el tratamiento de tumores sólidos malignos: estudio fase II con ifosfamida, mesna y carboplatino en el tratamiento del cáncer cervicouterino etapa IIB / Symposium. Recent Advances with ifosfamide/Mesna in the treatment of malignant solid tumors: Phase II study in carcinoma of the uterine cervix clinical stage IIB with ifosfamide, mesna and carboplatin

Los casos de carcinoma cervicouterino se diagnostican en la mayoría de las pacientes en etapas localmente avanzadas. Esto evita el abordaje quirúrgico. La quimioterapia combinada neoadyuvante ha demostrado reducción tumoral en más de la mitad de los casos tratados. En el Instituto Nacional de Cancerología, elaboramos un estudio fase II con objeto de determinar la eficacia y la toxicidad de la combinación de ifosfamida+mesna+carboplatino. También se evaluó la posibilidad de intervenir quirúrgicamente a las enfermas con carcinoma cervicouterino etapa IIB. Se incluyeron 20 pacientes sin tratamiento previo y con edad promedio de 42 años. Todas recibieron tres ciclos de quimioterapia cada cuatro semanas con carboplatino 300 mg/m² el día 1+ifosfamida 3g/m²/día por dos días en infusión contínua de 24 horas; mesna 600mg por vía intravenosa (bolo) directo antes de ifosfamida; 3,000 mg en la solución de la ifosfamida en infusión de 24 horas por dos días. Al término de ésta se administró 1,500 mg de mesna en 1,00 ml de solución glucosada en infusión de 12 horas. Se obtuvieron cuatro respuestas completas y nueve parciales; tres pacientes cursaron con enfermedad estable y cuatro progresaron. En dos enfermas sometidas a cirugía, los especímenes mostraron: carcinoma in situ residual en una mujer y en la otra no hubo actividad tumoral. De 18 pacientes que recibieron radioterapia posterior a la quimioterapia, 13 tuvieron respuesta completa, una mostró respuesta parcial y cuatro progresaron. La toxicidad para 54 ciclos de quimioterapia fue predominantemente medular; neutropenia grado 1-2 (6 por ciento), grado 3-4 (62 por ciento); plaquetopenia grado 0 (90 por ciento), grado 1-2 (44 por ciento) y grado 3 (4 por ciento). No se observó ningún proceso séptico asociado a la neutropenia. Se presentó emesis grado 2-3 en el 42 por ciento y alopecia grado 3 en el 75 por ciento. El seguimiento promedio para todas la pacientes fue de 12 meses. El intervalo libre de progresión en 14 casos con respuesta completa (13 con quimioterapia+radioterapia y uno con quimioterapia+cirugía) fue de 14.3 meses promedio (extremos 6-19 meses). Los resultados obtenidos con esta combinación confirman un alto índice de respuestas objetivas (65 por ciento) y completas (20 por ciento) con toxicidad moderada. La quimioterapia neoadyuvante puede reducir suficientemente el volumen tumoral; esto permite la cirugía en pacientes tradicionalmente consideradas con enfermedad irresecable