Genotoxicity of lapachol evaluated by wing spot test of Drosophila melanogaster

This study investigated the genotoxicity of Lapachol (LAP) evaluated by wing spot test of Drosophila melanogaster in the descendants from standard (ST) and high bioactivation (HB) crosses. This assay detects the loss of heterozygosity of marker genes expressed phenotypically on the fly's wings. Drosophila has extensive genetic homology to mammals, which makes it a suitable model organism for genotoxic investigations. Three-day-old larvae from ST crosses (females flr³/TM3, Bd s x males mwh/mwh), with basal levels of the cytochrome P450 and larvae of high metabolic bioactivity capacity (HB cross) (females ORR; flr³/TM3, Bd s x males mwh/mwh), were used. The results showed that LAP is a promutagen, exhibiting genotoxic activity in larvae from the HB cross. In other words, an increase in the frequency of spots is exclusive of individuals with a high level of the cytochrome P450. The results also indicate that recombinogenicity is the main genotoxic event induced by LAP.

Verificação do efeito do Lapachol sobre o sistema morfogenético em ratas prenhes / Assessment of lapachol's on the morphogenetic system of pregnant rats

Estudos prévios com o lapachol, administrados durante o período de organogênese, indicaram que o fitofármaco é embriotóxico. A exposição de ratas prenhes a xenobióticos por longo período pode causar toxicidade materna responsável por alterações morfológicas do concepto. No presente trabalho avalia-se o efeito do lapachol, administrado no nono dia de prenhez, sobre o organismo materno e o sistema morfogenético do concepto. Ratas Wistar foram distribuídas em quatro grupos: controle (1 ml de água destilada), veículo (1 ml de solção hidroalcoólica), lapachol 100 (L - 100) e 200 (L - 200) mg/kg peso corporal. Tratamento por via gástrica em dose única. Mediu-se peso corporal e consumo de ração. No 21º dia os animais foram sacrificados por exsanguinação total sob anestesia. No soro foram dosadas TGP e uréia. Procedeu-se á autópsia e á remoção de fígado, rins (pesados e fixados para análise anatomopatológica) e trato reprodutor materno. O vários foram pesados e os corpos lúteos contados. Nos cornos uterinos contaram-se implantes, reabsorções, e fetos mortos. Fetos e placentas foram pesados. Ratas tratadas com L - 200 tiveram peso de fígado e de ovários menor que os demais grupos; aumento da concentração de TGP e de uréia e 83% de mortes de conceptos. Ratas tratadas com L - 100 tiveram 32% de mortes de conceptos. os resultados indicam possibilidade de toxicidade materna com a dose maior de lapachol. Pode-se concluir que o lapachol ou seus produtos biotransformados, agem diretamente sobre o sistema morfogenético do embrião e doses elevadas podem ter seu efeito potencializado por toxicidade materna leve.

Apoptogenic effect of the lipophilic o-naphthoquinone CG 10-248 on rat hepatocytes: light and electron microscopy studies

CG 10-248 (3,4-dihydro-2,2-dimethyl-9-chloro-2H-naphtho[1,2b]pyran-5,6-dione; CG-NQ), a beta-lapachone analogue, modified the ultrastructure of rat hepatocytes, as demonstrated by light and electron microscopy. After 4 h incubation with 100 microM CG-NQ, the following effects were observed: (a) nuclear chromatin condensation; (b) chromatin fragmentation; (c) displacement of mitochondria, concentrated around the nucleus; (d) disruption or expansion of mitochondrial outer or inner membranes, respectively; (e) displacement and alteration of endoplasmic reticulum (rough and smooth); (f) decrease of microvilli; (g) blebbing of plasma membrane and production of apoptotic bodies formed by folding of plasma membrane fragments around mitochondria or peroxysomes; and (h) production of hydrogen peroxide. Expression of such effects varied according to hepatocyte samples and taken together strongly support an apoptotic action of CG-NQ dependent on reactive oxygen species.

Toxicology of Lapachol in rats: embryolethality

Lapachol is a naphtoquinone with therapeutic potential against enterovirus, Chagas disease and is also used as an antimalarial and antiinflamatory agent. In order to study teratogenic potential of Lapachol, pregnant Wistar rats were treated with 0.5 ml of distilled water (control group); 0.5 ml of hydroalcoholic solution (vehicle group) and 10 mg of Lapachol in 0.5 ml of hydroalcoholic solution (treated group) by oral gavage from the 8th to the 12th day of pregnancy. The following variables were observed: maternal body weight on days 1, 6, l5 and 21 and food intake on days 2, 6, 15 and 21 of pregnancy. The number of live and dead fetuses and the sites of resorptions were counted. The ovaries were weighed and the corpora lutea were counted. Data were analyzed by ANOVA-one way, Dunnett test and the chi square test. Significance level test alpha = 0.05. Results have shown that mothers were unaffected but there were a 99.2 percent of fetus mortality, indicative of a strong abortifacient effect of Lapachol in rats

0-Naftoquinonas lipofílicas como tripanocidas y citostáticos potenciales / Lipophilic o-naphthoquinones as trypanocidal and cytostatic potentials

0-Naftoquinonas, como la ß-lapachona, que fueran antes propuestas como agentes antichagásicos, han resultado potentes inhibidores del crecimiento de células tumorales humanas, lo que ha renovado el interés por esas quinonas. Por ello, se revisan ahora los mecanismos de la citotoxicidad de varias o-naftoquinonas y moléculas similares, representadas por la ß-lapachona y las mansononas. La mayoría de esas quinonas son potentes inhibidores del crecimiento de Trypanosoma cruzi. Crithidia fasciculata y Leptomonas seymouri, a concentraciones del orden de 1.0-10 µM. Su acción implica la operación de reacciones redox. La inicial de reducción de la quinona a quinol (hidroquinona), es seguida por la oxidación del quinol por oxígeno molecular. La oxidación del quinol genera radicales semi-quinona, superóxico y peróxido de hidrógeno capaces de generar el radical hidroxilo, notable por su citotoxicidad. Como consecuencia de esas reacciones se produce un "daño oxidativo", que en los protozoarios estudiados se manifiesta por la disminución del ATP celular como resultado de la inhibición de la fosforilación oxidativa. También se produce disminución de la síntesis de DNA, RNA y proteínas celulares. Al mismo tiempo, las quinonas aumentan la degradación fisiológica de las mismas moléculas. Resultados similares se obtuvieron con naftoquinona-iminas. Los grupos carbonilos vecinos y el anillo tirano son estructuras esenciales para la acción citotóxica de las quinonas. Estos efectos se discuten en relación a posibles usos farmacológicos de las naftoquinonas lipofílicas.

Isoxazolynaphthoquinone effects on the growth of Trypanosoma cruzi

Frente a la necessidad de hallar neuveos fármacos contra el agente etiológico de la enfermedad de Chagas y en base a las propiedades biológicas y terapéuticas de naftoquinonas e isoxazoles, se resolvió estudiar el efecto de tres isoxazolilnaftoquinonas (Fig. 1) sobre el desarrollo del Trypanosoma cruzi in-vitro e in-vivo. Para evaluar la acción de las drogas sobre los epimastigotes se realizaron curvas de crecimiento con distintas concentraciones de 2-hidroxi-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-1,4-naftoquinina-4-imina (I), N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4-amino-1,2 naftoquinona (II), 2-acetil-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-1,4-naftoquinona-imina (III) y Nifurtimox como droga de referencia. Los estudios sobre la forma de tripomastigote se realizaron sobre ratones BALB/c de dos meses de edad, evaluado parasistemia en el día 13 post-infección. Los resultados obtenidos con epimastigotes mostraron que todas las drogas indujeron alteraciones consistentes es disminución de movilidad, vacuolización, pérdida de viabilidad y/o lisis de los parásitos (Fig. 2 y 3). En los tratamientos sobre tripomastigotes los resultados más concluyentes se presentaron con I que produjo una reducción de la parasitemia respecto a los controles no tratados (Fig 4)