Herbal extracts differentially inhibit oxidative effects caused by the biotransformation of nifurtimox, nitrofurantoin and acetaminophen on rat liver microsomes / Extractos herbales inhiben diferencialmente los efectos oxidativos causados por la biotransformación de nifurtimox, nitrofurantoína y acetaminofeno en microsomas hepáticos de rata]

Inflammation is a cellular defensive mechanism associated to oxidative stress. The administration of nitrofurantoin, nifurtimox and acetaminophen generates oxidative stress by their biotransformation through CYP450 system. The main adverse effect described for the first two drugs is gastrointestinal inflammation and that of the last, hepatitis. Therefore, standardised dry extracts from Rosmarinus officinalis, Buddleja globosa Hope, Cynara scolymus L., Echinacea purpurea and Hedera helix were tested to evaluate their capacity to decrease drug-induced oxidative stress. For that, rat liver microsomes were incubated with drugs in the presence of NADPH (specific CYP450 system cofactor) to test oxidative damage on microsomal lipids, thiols, and GST activity. All drugs tested induced oxidation of microsomal lipids and thiols, and inhibition of GST activity. Herbal extracts prevented these phenomena in different extension. These results show that antioxidant phytodrugs previously evaluated could alleviate drugs adverse effects associated to oxidative stress.

Inflamación es un mecanismo de defensa el cual está asociado a estrés oxidativo. La administración de nitrofurantoína, nifurtimox y paracetamol genera estrés oxidativo al metabolizarse a través del sistema CYP450. El principal efecto adverso de los dos primeros fármacos es inflamación gastrointestinal y del tercero, hepatitis. Por lo tanto, utilizamos diversos extractos herbales para disminuir el estrés oxidativo inducido por estos fármacos. Para esto se incubaron microsomas hepáticos de rata con dichos fármacos en presencia de NADPH (cofactor específico del sistema CYP450) y se evaluó el daño oxidativo generado sobre los lípidos, los tioles y la actividad GST microsómica. Todos los fármacos indujeron oxidación de los lípidos y los tioles microsómicos e inhibieron la actividad GST. Los extractos herbales previnieron estos fenómenos oxidativos en diferente extensión. Estos resultados indican que fitofármacos antioxidantes previamente evaluados, podrían aliviar los efectos adversos asociados a estrés oxidativo de los fármacos.

Experiencia terapéutica en un centro para la enfermedad de Chagas / Therapeutic experience in a Chagas disease center

American Trypanosomiasis or Chagas Disease is a major public health problem, endemic in the American continent since prehistoric times. Its natural course is towardschronicity in the immunocompetent host, often leading to severe cardiopathy or bowelinvolvement. Pharmacologic therapy is restricted to two drugs and only one of themis currently available in Chile. Both have poor effectiveness in the chronic stages ofthe disease and cause frequent adverse reactions. Many physicians avoid their use,despite published evidences about the usefulness. We herein report the experienceof our Center in the treatment of Chronic Chagas Disease in adults using the drugnifurtimox, emphasizing its degree of acceptability and its secondary effects.

Benznidazole biotransformation in rat heart microsomal fraction without observable ultrastructural alterations: comparison to Nifurtimox-induced cardiac effects

Benznidazole (Bz) and Nifurtimox (Nfx) have been used to treat Chagas disease. As recent studies have de-monstrated cardiotoxic effects of Nfx, we attempted to determine whether Bz behaves similarly. Bz reached the heart tissue of male rats after intragastric administration. No cytosolic Bz nitroreductases were detected, although microsomal NADPH-dependent Bz nitroreductase activity was observed, and appeared to be mediated by P450 reductase. No ultrastructurally observable deleterious effects of Bz were detected, in contrast to the overt cardiac effects previously reported for Nfx. In conclusion, when these drugs are used in chagasic patients, Bz may pose a lesser risk to heart function than Nfx when any cardiopathy is present.

Tratamento etiológico da doença de Chagas no Brasil / Etiologic treatment of Chagas disease in Brazil

Nosso grupo de pesquisa tem desenvolvido experiências de monitoramento de reações adversas em pacientes chagásicos em tratamento com benznidazol. A proposta de produção deste artigo nasceu da constatação da escassez de artigos que reunissem vários aspectos relacionados ao tratamento etiológico da doença de Chagas. Portanto, foram realizadas buscas de artigos originais e revisões indexadas, nas bases do Medline e Lilacs, de publicações relativas ao tratamento etiológico da doença de Chagas desde os primeiros ensaios terapêuticos até o momento incluindo mecanismo de ação, reações adversas, critérios de cura e indicações de tratamento do consenso brasileiro. Os medicamentos nifurtimox e benznidazol, utilizados atualmente no tratamento da doença de Chagas, apresentam eficácia acima de 80por cento na fase aguda e de 8por cento a 30por cento na fase crônica. O sucesso da terapêutica esbarra em alguns pontos tais como: esquema terapêutico prolongado, reações adversas, variabilidade genética dos parasitos e cepas naturalmente resistentes aos fármacos. Os resultados desta atualização revelam a necessidade do desenvolvimento de novos fármacos com atividade anti-T. cruzi que, por um lado, apresentem menor toxicidade, e por outro, maior eficácia na fase crônica.

Trypanocide treatment among adults with chronic Chagas disease living in Santa Fe city (Argentina), over a mean follow-up of 21 years: parasitological, serological and clinical evolution

The efficacy of treatment with nifurtimox and/or benznidazole among adults with chronic Chagas disease with no previous electrocardiographic disturbances was evaluated over a mean follow-up of 21 years, by means of conventional serology, xenodiagnosis, clinical examination, electrocardiograms and chest X-ray. One hundred and eleven patients, between 17 and 46 years old, were studied: 54 underwent treatment (nifurtimox 27, benznidazole 27) and 57 remained untreated (control group). Xenodiagnosis was performed on 65 percent of them: 36/38 of the treated and 9/34 of the untreated patients had previous positive xenodiagnosis. Post-treatment, 133 xenodiagnoses were performed on 41 patients, all resulting negative. In the control group, 29 xenodiagnoses were performed on 14 patients; 2 resulted positive. Sera stored during the follow-up were simultaneously analyzed through conventional serology tests (IHA; DA-2ME; IIF). The serological evolution in the treated group was: a) 37 percent underwent negative seroconversion (nifurtimox 11, benznidazole 9); b) 27.8 percent decreased titers (nifurtimox 9, benznidazole 6), 9 showed inconclusive final serology (nifurtimox 7, benznidazole 2); c) 35.2 percent remained positive with constant titers (nifurtimox 7; benznidazole 12). The control group conserved the initial antibody levels during the follow-up. In the clinical evolution, 2/54 (3.7 percent) of the treated and 9/57 (15.8 percent) of the untreated patients showed electrocardiographic disturbances attributable to Chagas myocardiopathy, with a statistically relevant difference (p<0.05). Treatment caused deparasitation in at least 37 percent of the chronically infected adults and a protective effect on their clinical evolution.

Avaliamos a eficácia do nifurtimox e/ou benznidazol, durante 21 anos em média, em adultos chagásicos crônicos sem alterações eletrocardiográficas iniciais, mediante sorologia convencional, xenodiagnóstico, exames clínicos, eletrocardiográficos e radiografia do tórax. Estudamos 111 pacientes (17 a 46 anos): 54 foram tratados (27 com nifurtimox e 27 com benznidazol) e 57 formaram o grupo controle. Foram submetidos ao xenodiagnóstico 65 por cento dos pacientes estudados: 36/38 tratados e 9/34 do grupo controle com xenodiagnóstico positivo prévio. Após tratamento, foram realizados 133 xenodiagnósticos em 41 pacientes, sendo todos negativos. Foram realizados 29 xenodiagnósticos em 14 pacientes do grupo controle, 2 foram positivos. A sorologia convencional foi realizada em soros estocados durante o seguimento. Evolução sorológica. Grupo tratado: a) 37 por cento negativaram (nifurtimox 11, benznidazol 9); b) 27,8 por cento diminuíram a titulação (nifurtimox 9, benznidazol 6), 9 deles apresentaram sorologia final discordante (nifurtimox 7, benznidazol 2; c) 35,2 por cento permaneceram positivos com titulação constante (nifurtimox 7, benznidazol 12). Grupo controle: conservou os níveis iniciais de anticorpos durante o seguimento. Evolução clínica: 2/54 (3,7 por cento) pacientes tratados e 9/57 não tratados apresentaram alterações eletrocardiográficas atribuíveis a miocardiopatia chagásica. Diferenças estatisticamente significantes (p<0,05). O tratamento produziu efeito de combate ao parasita em pelo menos 37 por cento dos infetados crônicos adultos e efeito protetor na evolução clínica.

Tratamiento de la enfermedad de Chagas / Treatment of Chagas disease

En la actualidad se acepta que la enfermedad de Chagas humana debe ser tratada en cualquier período de su evolución con la única excepción del período crónico terminal. En el período agudo clínico, infección de menos de 2 meses así como en el biológico: pesquisa de parásitos al fresco, frotis, gota gruesa y con serología convencional positiva e IgM(+). El ideal de tratamiento es con nifurtimox (NF) 8-10 mg/kg día en adultos y 15 mg/kg día en niños por 60-90 días. La dosis se reparte en tres tomas. La curación clínica y serológica es de un 60 por ciento. En Brasil donde se utiliza este fármaco se trata con benznidazol (BNZ) 5 mg/kg día (adultos) y 5-10 mg/kg día en niños por 60 días. En las infecciones congénitas la terapia debe ser precoz en cuanto se realice el diagnóstico por clínica y pesquisa del parásito al fresco, frotis, microstraut etc. Muchas veces el diagnóstico se efectúa por persistenica de la serología por más de 6 meses y el recién nacido ya esta en etapa crónica de la infección. Es necesario efectuar seguimiento clínico serológico y parasitológico de los casos. Las infecciones accidentales deben ser tratadas por 10 días. En los trasplantes de órganos en que el receptor o dador es chagásico se debe indicar terapia con NF o BNZ a igual dosis y tiempo que la señalada anteriormente. Las reactivaciones en los casos crónicos ejem: que adquieren un SIDA o que presentan depresiones del sistema inmunidad celular como leucemias, Hodgkin, etc se deben tratar como cuadros agudos con NF ó NBZ por períodos prolongados de 5 ó más meses. En estos casos obviamente la prevención es lo ideal: hacer serología para Chagas a los pacientes con SIDA, etc

Estudo comparativo controlado com emprego de benznidazole, nifurtimox e placebo, na forma crônica da doença de Chagas, em uma área de campo com transmissäo interrompida: I. avaliaçäo preliminar / A controlled comparative study using benznidazole, nifurtimox and placebo in chronic Chaga's disease patients, in a field area with interrupted transmission: I. preliminary evaluation

Foi realizado um estudo controlado para avaliar a eficácia terapêutica e a tolerância do nifurtimox e do benznidazole em pacientes com a doença de Chagas crônica. Todos os pacientes tinham as reaçöes de imunofluorescência e fixaçäo do complemento positivas para anticorpos anti-T. cruzi e pelo menos dois xenodiagnósticos positivos em três realizados, antes do tratamento, e foram submetidos a exames clínicos, eletrocardiográficos do coraçäo e do esôfago. De 77 pacientes estudados, 27 foram tratados com nifurtimox, 26 com benznidazole, ambos na dose de 5mg/kg/dia, durante 30 dias consecutivos, e 24 receberam um placebo em comprimidos semelhantes aos do benznidazole. Dos 77 pacientes, 64 (83,1 por cento) completaram o tratamento: 23 (88,4 por cento) com benznidazole, 19 (70,3 por cento) com niturtimox e 22 (91,6 por cento) com placebo. Os pacientes foram avaliados clinicamente, sorologicamente e parasitologicamente (seis xenodiagnósticos no período de um ano após o tratamento). O grupo do benznidazole mostrou apenas 1,8 por cento de xenodiagnósticos positivos pós-tratamento, o grupo do nifurtimox 9,6 por cento e o do placebo 34,3 por cento. Todas as reaçöes sorológicas continuam positivas e näo houve alteraçöes clínicas, eletrocardiográficas ou radiológicas um ano após o tratamento

Perspectivas actuales del tratamiento específico de la enfermedad de Chagas / Present perspectives of specific treatment of Chagas's disease

The evolution of the specific treatment of Chagas's disease, including the numerous drugs tested, is briefly summarized. Since 1969 laboratory and clinical studies have persistently demostrated that nifurtimox (NFX) and benznidazole (BNL) are the best agents for treating trypanosoma cruzi huamn infection, even though they cannot be considered ideal drugs. The main indications for NFX and BNL are: acute phase of the infection, congenital form, reactivation associated with inmunosuppresion, recently acquired infection, mostly in children and young adults, and in transfusions and organ transplant situations. Both drugs may also be indicated for the treatment of some patients in the indeterminated asymptomatic form of the chronic infection with mild heart involvement, or in clinical megaesophagus patients who previously need symptomatic treatmentto ensure the appropriate absortion of the medication. The most used dosage schedules are: NFX, for 60-90 days, 8-10 mg/kg/day in adults and < 15 mg/kg/day in children. BNL, for 60 days, 5 mg/kg/day in adults and < 10 mg/kg/day in children. Both drugs are taken orally and must be given divided into 2-3 fracctions after meals. Both drugs are well tolerated by children, and particularly in the acute phase of the disease. Adverse reactions may be observed, i.e. disturbances associated to the digestive tract such as hiporexia, nausea, vomiting and loss of weigth with NFX, and dermopathy and polineuropathy, with BNL. The main limitations of both drugs are in the long course od adminitration and the ocurrence of adverse side affects. A series of promising new drugs for the treatment of human Chagas's disease in beign tested. Because the relativa lack of interest of the pharmaceutical industry in the research for new drugs for the treatment of the parasitosis, which affects 16-18 million people in Latin America, Universities and Research Governmental Institution should stimulate the investigation for the development of new drugs and the clinical evaluation of drugs experimentally known and not yet tested.

El caso de infecciosas: Leishmaniasis cutanea / The case of infectious: Leishmaniasis cutaneous

Se presenta el caso de un agricultor quien padecio lesion cutanea ulcerosa cronica producida por Leishmaniasis sp. la cual curo con tratamiento con Metilglucamina mas Cimetidina

Comportamento da parasitemia avaliada pelo método de Strout modificado em chagásicos agudos em tratamento / Changes in parasitemia evaluated using the modified Strout method in patients with acute Chagas' disease under treatment

Em 18 pacientes com doença de Chagas aguda foi semiquantificada a parasitemia, pelo método de Strout modificado, antes e durante o tratamento. Antes da terapêutica a parasitemia variou entre 1 e 104 tripanossomos, e após o nício do tratamento a parasitemia foi lida repetidamente com um intervalo, na maioria dos casos, entre dois e cinco dias, até a negativaçäo. A dose inicial dos medicamentos foi de 10 a 15 mg/kg/dia de Nifurtimox para sete pacientes, e 10 a 20 mg/kg%dia Benzonidazol para onze indivíduos. Após início do tratamento com Nifurtimox um paciente ficou o mínimo de cinco e dois o máximo de 23 dias com parasitemia enquanto com o Benzonidazol um paciente peraneceu o máximo de 15 dias com parasitemia patente. O Benzonidazol baixou a parasitemia mais rapidamente que o Nifurtimox

Enfermedad de Chagas: efecto clastogénico de nifurtimox y benznidazol en niños / Chagas' disease: clastogenic effect of nifurtimox and benznidazole in children

Se realizaron estudios citogenéticos en 10 pacientes que padecieron enfermedad de Chagas aguda, para evaluar el daño cromosómico antes, durantre y posterior al tratamiento con Nifurtimox o Benznidazol. Se demostró el efecto clastogénico de ambos farmacos durante el tratamiento al observarse que producen un elelvado porcentaje de micronúcleos y una frecuencia aumentada de expresión de Sitios Frágiles (SF) localizados con técnica de bandeo G en: 1p31, 2p24, 314, 5q34, 6q25, 7q32, 8q24, 14q24, 16q23, Xp22 todos ellos ubicados en áreas cromosómicas lindantes con proto-oncogenes o con puntos de rotura específicos en cáncer. Estas observaciones indican que existe un riesgo potencial para la población tratada con nifurtimox o Benznidazol

Tratamiento etiológico de la enfermedad de Chagas / Etiologic treatment at the Chagas' disease

Considera algunos de los factores que dificultan la valoración de las drogas en el tratamiento de la enfermedad de Chagas: evolución clínica de ésta -que de un período agudo, en la mayoría de los casos, pasa a un período crónico asintomático con posible aparición, con el tiempo, de manifestaciones patológicas; y el carácter defectuoso de muchos de los trabajos realizados sobre el tema. Actualmente, se emplean en el tratamiento de la enfermedad de Chagas, el Nufurtimox (Lampit), el Benznidazol Radanil) y la Amfotericina B (Amfostat), las que son suficientemente activas para reducir la mortalidad y la evolución grave de esta infección. Se comparan los resultados de trabajos clínicos y experimentales -éstos realizados en ratones-, a fin de comprobar la acción curativa, dosis con que son tratados los pacientes, efecos colaterales o tóxicos, de las tres drogas mencionadas, y comentan también los estudios histopatológicos realizados en aquellos trabajos. Se discuten los criterios o parámetros de curación que deben considerarse durante el tiempo de evolución y tratamiento del paciente chagásico. Concluye en que no se dispone del medicamento ideal, hasta el momento, que cure la infección y sea inocuo para el tratamiento colectivo, y resulta necesario continuar en su búsqueda, e indica las premisas que deben ser tomadas en cuenta para ello