Compostos carbonílicos α, ß-insaturados e hidrazonas sintéticas como antiparasitários / α, ß-Unsaturated carbonyl compounds and Synthetic hydrazones as antiparasitics

Apesar da grande relevância médica e social, e por serem responsáveis por grande parte das mortes em países subdesenvolvidos e em desenvolvimento as doenças negligenciadas (DN), ainda, não apresentam terapêutica eficaz. Dentre as diversas DN, doenças como a doença de Chagas, a Leishmaniose visceral e a malária, se destacam no cenário nacional, por terem alta incidência e prejuízos sociais. Os fármacos disponíveis para o tratamento destas parasitoses, apresentam alta toxicidade e, em alguns casos, resistência por parte dos parasitas. Assim sendo, faz-se necessário o planejamento e desenvolvimento de novos agentes quimioterápicos mais seguros e eficazes. Dentre as diferentes estratégias de planejamento de fármacos, selecionamos o planejamento de fármacos baseado na estrutura do ligante - LBDD (Ligand-Based Drug Design) - como base para desenvolvimento deste trabalho. Nesta estratégia, utiliza-se o conhecimento de moléculas (ligantes) e de suas atividades biológicas conhecidas previamente determinadas experimentalmente, como protótipos para a busca de novas entidades químicas com atividade biológica semelhante ou melhorada. Sendo assim, o presente trabalho teve como objetivo a síntese e avaliação biológica de moléculas bioativas para o tratamento de doenças parasitárias. Baseando-se no conhecimento prévio da atividade antiparasitária de compostos carbonílicos α,ß-insaturados e hidrazonas, foram sintetizados séries de compostos destas classes químicas na busca de novos agentes quimioterápicos. Os compostos obtidos foram avaliados contra a forma epimastigota de Trypanosoma cruzi, promastigota de Leishmania donovani, amastigota de Leishmania infantum e, também, determinou-se o seu grau de citotoxicidade (CC50) frente a células de macrófago humanos diferenciado (THP-1). As 31 moléculas obtidas foram caracterizadas por técnicas de ponto de fusão, RMN 1H e RMN 13C e avaliada sua pureza por HPLC. Os compostos da classe da cinamoil-hidrazonas apresentaram-se como promissores antiparasitários, mostrando atividade frente a forma promastigota (Leishmania donovani), 4 dos 12 compostos foram ativos (IC50= 1,27 - 13,68 µM) e frente a forma amastigota (Leishmania infantum), 10 dos 12 compostos apresentaram atividade (9,09 - 63,5 µM). Mesmo apresentando citotoxicidade moderada (CC50 = 8,83 - 87,47 µM), os compostos obtiveram valores inferiores ao fármaco de referência (doxorubicina: CC50 = 0,26 µM). Diante do exposto, o planejamento de fármacos realizado por LBDD mostrou-se bem-sucedido, pois a classe de cinamoil-hidrazonas mostrou-se promissora como antiparasitários, visto sua atividade na escala de baixo micromolar e moderada citotoxicidade em células humanas. Esses resultados assinalam que a classe de compostos descrita está passível a continuar sendo investigada no intuito de aprimorar os protótipos obtidos na busca de novos agentes quimioterápicos antiparasitários e desvendar os mecanismos de ação leishmanicida

Despite to the great medical and social relevance and the amount of deaths in underdeveloped and developing countries, neglected diseases (ND) still do not have an effective therapy. Among the various ND, illnesses such as Chagas disease, visceral leishmaniasis and malaria holds a great importance in the Brazilian scenario due to high incidence and social damage. The drugs available for the treatment of these parasitosis present high toxicity and, in some cases, resistance by the pathogens. Thus, the planning and development of new, safer and more effective chemotherapeutic substances are urgent needed. Among the different drug planning strategies, we selected ligand-based drug design (LBDD) as the basis for the development of this work. In this strategy, we use the knowledge of molecules (ligands) and their known biological activities previously determined experimentally, as prototypes to search for new chemical entities with similar or improved biological activity. Therefore, the present work aimed the synthesis and biological evaluation of bioactive molecules for the treatment of parasitic diseases. Based on previous knowledge of the antiparasitic activity of α,ß-unsaturated and hydrazone carbonyl compounds, series of compounds of these chemical classes were synthesized in search of new chemotherapeutic agents. The compounds obtained were evaluated against the epimastigote form of Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani promastigote, Leishmania infantum amastigote and their cytotoxicity (CC50) against differentiated human macrophages (THP-1). The 31 molecules obtained were characterized by melting point, 1 H NMR and 13C NMR techniques and their purity were characterized by HPLC. The cinnamoyl hydrazone class compounds showed promising antiparasitic activity, showing activity against promastigote form (L. donovani), 4 of 12 compounds were active (IC50 = 1.27 - 13.68 µM) and amastigote form (L. infantum), 10 of the 12 compounds showed activity (9.09 - 63.5 µM). Even presenting moderate cytotoxicity (CC50 = 8.83 - 87.47 µM), the compounds had values below the reference drug (doxorubicin: CC50 = 0.26 µM). Considering the results, LBDD drug planning proved to be successful and the class of cinnamoyl hydrazones were promising as antiparasitics due to its activity in low micromolar scale and moderate cytotoxicity in human cells. These results indicate that the described class of compounds can be further investigated in order to improve the prototypes obtained in the search for new antiparasitic chemotherapeutic agents and to unravel the mechanisms of action of leishmanicidal molecules

Income inequality and adolescent fertility in low-income countries / Desigualdad de renta y fertilidad en la adolescencia en países de baja renta / Desigualdade de renda e fertilidade na adolescência em países de baixa renda

Abstract: The well-known socioeconomic gradient in health does not imply that income inequality by itself has any effect on well-being. However, there is evidence of a positive association between income inequality and adolescent fertility across countries. Nevertheless, this key finding is not focused on low-income countries. This study applies a multilevel logistic regression of country-level adolescent fertility on country-level income inequality plus individual-level income and controls to the Demographic and Health Surveys data. A negative association between income inequality and adolescent fertility was found among low-income countries, controlling for income (OR = 0.981; 95%CI: 0.963-0.999). Different measures and different subsamples of countries show the same results. Therefore, the international association between income inequality and adolescent fertility seems more complex than previously thought.

Resumen: El conocido gradiente socioeconómico en la salud no significa que la desigualdad de renta, por sí sola, tenga algún efecto sobre el bienestar. Existen evidencias de una asociación positiva entre desigualdad de renta y fertilidad en la adolescencia en diversos países, pero este importante descubrimiento requiere más investigaciones en los países de baja renta. El estudio aplica la regresión logística multivariada al análisis de la fertilidad en la adolescencia y la desigualdad de renta, ambas a nivel nacional, además de la renta individual y controles, utilizando datos de las Encuestas de Demografía y Salud. Se encontró una asociación negativa entre desigualdad de renta y fertilidad en la adolescencia en países de baja renta, después de ajustar por renta (OR = 0,981; IC95%: 0,963-0,999). Los mismos resultados fueron constatados para medidas diferentes y sub-muestras diferentes de estos países. Por tanto, la asociación internacional entre desigualdad de renta y fertilidad en la adolescencia parece ser más compleja de lo que se pensaba anteriormente.

Resumo: O conhecido gradiente socioeconômico na saúde não significa que a desigualdade de renda, por si só, tenha qualquer efeito sobre o bem-estar. Há evidência de uma associação positiva entre desigualdade de renda e fertilidade na adolescência em diversos países, mas esse importante achado requer mais averiguação nos países de baixa renda. O estudo aplica a regressão logística multivariada à análise da fertilidade na adolescência e a desigualdade de renda, ambas em nível nacional, além da renda individual e controles, utilizando dados dos Inquéritos de Demografia e Saúde. Foi encontrada uma associação negativa entre desigualdade de renda e fertilidade na adolescência em países de baixa renda, depois de ajustar para renda (OR = 0,981; IC95%: 0,963-0,999). Os mesmos resultados foram constatados para medidas diferentes e sub-amostras diferentes dos países. Portanto, a associação internacional entre desigualdade de renda e fertilidade na adolescência parece ser mais complexa do que se pensava anteriormente.