El citocromo P-450 y la respuesta terapéutica a los antimaláricos / Cytochrome P-450 and the response to antimalarial drugs

OBJETIVOS: Evaluar la relación entre los factores genéticos y fenotípicos del sistema enzimático del citocromo P-450 y la respuesta terapéutica antimalárica a la cloroquina, la amodiaquina, la mefloquina y el proguanil, así como determinar la influencia de algunos factores biológicos y sociales del hospedero en el comportamiento de este complejo enzimático. MÉTODOS: Revisión sistemática de las bases de literatura biomédica PubMed, Excerpta Medica, LILACS y SciELO mediante descriptores en español e inglés. Se usaron los siguientes descriptores: "CYP-450" y "citocromo P-450" y sus combinaciones con "proguanil" (y lo mismo con "mefloquina", "cloroquina" y "amodiaquina"), "farmacocinética de proguanil" (y lo mismo con "mefloquina", "cloroquina" y "amodiaquina"), "resistencia a proguanil" (y lo mismo con "mefloquina", "cloroquina" y "amodiaquina"), "metabolismo", "farmacogenética", "enfermedad", "inflamación", "infección", "enfermedad hepática", "malaria", "nutrición" y "desnutrición". Estos mismos términos se usaron en inglés. La búsqueda se limitó a los artículos publicados en español, inglés y portugués hasta el 30 de junio de 2005 y a cuatro medicamentos antimaláricos: amodiaquina, cloroquina, mefloquina y proguanil. RESULTADOS: Algunos factores genéticos del citocromo P-450 humano (principalmente su polimorfismo), así como otros de tipo biológico y social (la propia presencia de enfermedad, inflamación o infección, la administración de medicamentos antimaláricos y su combinación, y el estado nutricional del paciente), influyen en la actividad de ese complejo enzimático. Solo en la última década se ha abordado el estudio de las bases genéticas de los citocromos y se han podido dilucidar los mecanismos de algunas interacciones entre fármacos y del metabolismo de estos, lo que ha permitido caracterizar el proceso de biotransformación de la amodiaquina y de la cloroquina. Se espera que nuevas investigaciones permitan responder a las interrogantes que aún subsisten, entre ellas cuál es la ruta metabólica de otros medicamentos antimaláricos, la distribución en la población de los alelos de las enzimas que participan en su metabolismo, y la contribución de tales mutaciones al fracaso terapéutico, y predecir la respuesta a los tratamientos antimaláricos...

Pharmacokinetics of proguanil in malaria patients treated with proguanil plus atovaquone.

Clinical studies have shown atovaquone (ATQ), a new blood schizontocidal drug, in combination with proguanil (PROG) to be very effective in the treatment of acute multidrug-resistant falciparum malaria. The multiple dose pharmacokinetics of PROG were determined in Thai patients with acute falciparum malaria given PROG alone (200 mg PROG twice a day for 3 days, n = 4) and concurrently PROG and ATQ (200 mg PROG and 500 mg ATQ twice a day for 3 days, n = 12). There were no statistical differences (p > 0.05) in the area under the plasma drug concentration-time curve (AUC), apparent oral clearance (CL/F) and elimination half-life (t1/2) of PROG between patients given PROG alone and PROG/ ATQ. The median (range) kinetic values of PROG in patients given PROG alone and PROG/ATQ were respectively: CL/F = 1.25 l/h/kg (0.99-1.45) and 0.95 (0.73-1.32) l/h/kg, and t1/2 = 14.2 hours (9.3-16.8) and 13.6 hours (9.1-17.6). The CL/F and t1/2 of PROG in the Thai patients treated with the 2 treatment regimens were also comparable to values reported in healthy Thai volunteers given a standard prophylactic dose (200 mg PROG). The results of this preliminary study suggest that ATQ is unlikely to affect the pharmacokinetics of PROG to a clinically important extent at an ATQ dosage of 500 mg twice a day for 3 days in malaria infected patients.