Efeito do derivado N-acilidrazônico LASSBio-897 sobre a resposta inflamatória pulmonar na asma e silicose experimentais / Effect of the N-acylhydrazone derivative LASSBio-897 on pulmonary inflammatory response in experimental asthma and silicosis

Doenças pulmonares crônicas, como a asma e a silicose, são caracterizadas por inflamação das vias aéreas e fibrose que levam à marcada deterioração da função pulmonar. O objetivo da presente tese é investigar o impacto das propriedades anti-inflamatórias e antifibróticas do composto LASSBio-897 na asma e silicose experimental. Utilizaram-se metodologias diversas, incluindo a quantificação da reatividade de vias aéreas por pletismografia barométrica, além da quantificação do teor tecidual de mediadores inflamatórios por ELISA e do infiltrado celular pulmonar com técnicas de histologia e imunohistoquímica. Foram ainda quantificados a produção de citocinas por fibroblastos e macrófagos “in vitro”. O tratamento oral profilático com LASSBio-897 (2 e 5 mg/kg) preveniu a instalação do quadro de hiper-reatividade brônquica, o infiltrado celular e a geração de citocinas pró-inflamatórias em modelos de asma aguda em camundongos. Por outro lado, o tratamento mostrou-se inativo quando feito após a instalação da resposta asmática. Resultados mais promissores foram obtidos na condição da silicose experimental, onde o tratamento oral terapêutico com LASSBio-897 (2 e 5 mg/kg) claramente inibiu o comprometimento da função pulmonar, o processo inflamatório e a fibrose observados induzidos pela exposição à sílica. O composto não interferiu com a atividade de mastócitos e células epiteliais estimuladas com sílica “in vitro”. No entanto, a administração de LASSBio-897 reduziu a expressão de F4/80 e alfa-SMA no tecido pulmonar de animais silicóticos, evidenciando assim sua atividade sobre macrófagos e miofibroblastos, respectivamente. Ensaios “in vitro” confirmaram esse efeito, uma vez que o composto reduziu a liberação de TNF-alfa por macrófagos alveolares estimulados com sílica e inibiu a proliferação e produção de colágeno induzida por IL-13 em fibroblastos pulmonares oriundos de animais silicóticos...

Chronic lung diseases such as asthma and silicosis are characterized by airwayinflammation and fibrosis leading to marked deterioration of lung function. The aim of this thesis is to investigate the effect of compound LASSBio-897 onexperimental asthma and silicosis. Various pathological parameters wereassessed, including airway hyper-reactivity by barometric plethysmography,lung tissue content of inflammatory mediators by ELISA and cellular infiltrationusing histology and immunohistochemistry techniques. Cytokine generationfrom fibroblasts and macrophages in vitro was also quantified. Oral prophylactictreatment with LASSBio-897 (2 and 5 mg/kg) prevented airway bronchial hyperreactivity,leukocyte recruitment and cytokine generation in a model of acuteasthma in mice. However, this treatment was inactive when performed afterinstallation of the asthmatic response. More promising results were obtained inthe experimental silicosis condition, where the LASSBio-897 therapeutictreatment (2 and 5 mg/kg, oral) clearly inhibited airway hyper-reactivity, as wellas inflammation and peribronchial fibrosis induced by silica particles.Furthermore, LASSBio-897 did not interfere with mast cells and epithelial cellsactivity after silica stimulation in vitro. However, LASSBio-897 clearly reducedF4/80 and alfa-SMA expression in the lung of silicotic mice, showing its inhibitoryeffect on macrophages and myofibroblasts, respectively. In vitro assaysconfirmed this effect, since the compound reduced TNF-alfa release by analveolar macrophage cell lineage after silica exposure, and inhibitedproliferation and collagen production induced by IL-13 in lung fibroblastsrecovered from silicotic mice...

Oscillation mechanics of the respiratory system in never-smoking patients with silicosis: pathophysiological study and evaluation of diagnostic accuracy

OBJECTIVES: Silicosis is a chronic and incurable occupational disease that can progress even after the cessation of exposure. Recent studies suggest that the forced oscillation technique may help to clarify the changes in lung mechanics resulting from silicosis as well as the detection of these changes. We investigated the effects of airway obstruction in silicosis on respiratory impedance and evaluated the diagnostic efficacy of the forced oscillation technique in these patients. METHODS: Spirometry was used to classify the airway obstruction, which resulted in four subject categories: controls (n=21), patients with a normal exam (n=12), patients with mild obstruction (n=22), and patients with moderate-to-severe obstruction (n=12). Resistive data were interpreted using the zero-intercept resistance (R0), the resistance at 4 Hz (Rrs4), and the mean resistance. We also analyzed the mean reactance (Xm) and the dynamic compliance. The total mechanical load was evaluated using the absolute value of the respiratory impedance (Z4Hz). The diagnostic potential was evaluated by investigating the area under the receiver operating characteristic curve. ClinicalTrials.gov: NCT01725971. RESULTS: We observed significant (p<0.0002) increases in R0, Rrs4, Rm, and Z4Hz and significant reductions in Crs,dyn (p<0.0002) and Xm (p<0.0001). R0, Rrs4, Rm, and Z4Hz performed adequately in the diagnosis of mild obstruction (area under the curve>0.80) and highly accurately in the detection of moderate-to-severe obstruction (area under the curve>0.90). CONCLUSIONS: The forced oscillation technique may contribute to the study of the pathophysiology of silicosis and may improve the treatment offered to these patients, thus representing an alternative and/or complementary tool for evaluating respiratory mechanics. .

Silicose: exposição ocupacional e medidas preventivas / Silicosis: occupational exposure and preventive measures

A silicose é uma doença crônica e incapacitante com altas taxas de mortalidade e morbidade tornando-se uma preocupação não só no território nacional mas a n´vel internacional. A silicose é a pneumoconiose mais antiga e mesmo assim, medidas preventivas e tecnologia disponível nas indústrias não são suficientes para diminuir sua incidência. Mesmo com desenvolvimento de sistemas legislativos mais eficientes e conscientes, surtos de silicose aguda continuam a ocorrer em indústrias mesmo nos países mais desenvolvidos. Uma vez estabelecida a doença é irreversível tendo como única alternativa evitar a progressão da doença e o surgimento de complicações . Este trabalho foi realizado através de uma extensa revisão da literatura nacional e internacional, utilizando livros texto e artigos publicados nas principais revistas médicas com o objetivo de conhecer melhor a doença e sua epidemiologia, diferentes apresentações e possíveis formas de manejo terapêutico.

Avaliação das características resistivas do sistema respiratório de indivíduos portadores de silicose pela técnica de oscilações forçadas / Using the forced oscillation technique to evaluate respiratory resistance in individuals with silicosis

OBJETIVO: Avaliar o comportamento dos parâmetros resistivos obtidos por meio da técnica de oscilações forçadas em pacientes portadores de diferentes graus de obstrução respiratória em decorrência da silicose. MÉTODOS: Foram analisados 40 indivíduos não tabagistas, sendo 10 sadios, sem história de doença pulmonar e exposição à sílica, e 30 portadores de silicose. Os voluntários foram examinados por meio da técnica de oscilações forçadas e da espirometria, técnica utilizada como referência para se classificar os diferentes níveis de obstrução. Desta classificação resultou a separação dos indivíduos em cinco grupos: controle (n = 10); normal ao exame, composto por indivíduos com laudo clínico e radiológico de silicose, porém normais ao exame espirométrico (n = 7); com obstrução leve (n = 10); com obstrução moderada (n = 8); e com obstrução acentuada (n = 5). RESULTADOS: A redução dos parâmetros espirométricos correspondeu a um significativo aumento na resistência total do sistema respiratório (p < 0,001), assim como na resistência associada às vias aéreas (p < 0,003). Foi também observada uma significativa redução na homogeneidade do sistema respiratório (p < 0,004). CONCLUSÃO: As informações adicionais referentes às propriedades resistivas do sistema respiratório, obtidas por meio da técnica de oscilações forçadas, podem contribuir para a complementação dos dados obtidos a partir de exames espirométricos em indivíduos portadores de silicose, o que ressalta o elevado potencial desta técnica na análise desses pacientes.

OBJECTIVE: To evaluate the resistance values obtained through the use of the forced oscillation technique in patients with varying degrees of airway obstruction resulting from silicosis. METHODS: A total of 40 never-smoking volunteers were analyzed: 10 were healthy subjects with no history of pulmonary disease or silica exposure, and 30 had silicosis. The forced oscillation technique was used to examine the subjects, and spirometry was used as a reference in order to classify the obstruction by degree. This classification resulted in five groups: control (n = 10); normal exam, composed of individuals diagnosed clinically and radiologically with silicosis but presenting normal spirometry results (n = 7); mild obstruction (n = 10); moderate obstruction (n = 8); and severe obstruction (n = 5). RESULTS: The reduction observed in the spirometric values corresponded to a significant increase in the total respiratory resistance (p < 0.001), as well as in airway resistance (p < 0.003). A significant reduction in ventilation homogeneity was also observed (p < 0.004). CONCLUSION: In individuals with silicosis, the additional respiratory resistance-related data obtained through the use of the forced oscillation technique can complement spirometric data. Therefore, the forced oscillation technique presents great potential for the analysis of such patients.

Silicose / Silicosis

Os autores apresentam uma revisão da literatura nacional e internacional e discutem aspectos epidemiológicos, fisiopatológicos, funcionais e do diagnóstico da silicose. São revistas a classificação clínica, as formas de tratamento e outras doenças sílico relacionadas, como a tuberculose, o câncer de pulmão e a esclerodermia. Aspectos preventivos e médico-legais também são discutidos.

This chapter presents a review of the national and international literature on the subject of silicosis. Epidemiological, pathological, diagnostic and pulmonary function aspects are discussed. The clinical classification and methods of treating silicosis are reviewed, as are other silicarelated diseases such as tuberculosis, lung cancer and scleroderma. Prevention and medical-legal aspects are also discussed.

Avaliação espirométrica dos trabalhadores portadores de silicose atendidos no Hospital Universitário Antônio Pedro / Spirometric evaluation of employees silicosis patients seen at University Hospital Antônio Pedro

A silicose é considerada uma das principais pneumoconioses, principalmente pela sua incidência em trabalhadores de países em desenvolvimento, constituindo-se num dos maiores problemas na área da Saúde Ocupacional. O objetivo deste trabalho foi analisar os distúrbios ventilatórios dos pacientes portadores de silicose, verificar diferenças funcionais ventilatórias nas diferentes formas radiológicas de silicose (simples e complicada) e analisar a influência do tabagismo e da tuberculose pulmonar em relação aos indicadores espirométricos. Foram avaliadas as espirometrias de 59 pacientes cadastrados no ambulatório de Doenças Pulmonares Ocupacionais do Hospital Universitário Antônio Pedro, de 1994 a 2000. De acordo com o padrão radiológico os pacientes foram distribuídos em 2 grupos: grupo 1 pacientes portadores da forma simples da silicose e o grupo 2 pacientes com a forma complicada da doença. A análise individual das espirometrias os 57 pacientes classificou os indivíduos como normais (42,1%), com distúrbio ventilatório obstrutivo (43,9%), restritivo (7%) ou misto (7%). Os pacientes com silicose complicada apresentavam uma redução significativa nos índices espirométricos (VEF1, CVF) em relação àqueles com silicose simples, denotando um maior comprometimento dos volumes pulmonares com a evolução da doença. O padrão obstrutivo também predominou entre os pacientes com silicose complicada. O fumo e o passado de tuberculose não alteraram sobremaneira os valores espirométricos, pois não foram observadas diferenças significativas entre os grupos e pacientes fumantes e não fumantes e entre os com passado e sem passado de tuberculose pulmonar. Os pacientes com passado de tuberculose pulmonar apresentavam mais distúrbio ventilatório obstrutivo. Provavelmente, este fato ocorreu devido à alta incidência de tuberculose entre os pacientes silicóticos tabagistas. Sessenta e sete por cnto (67%) dos pacientes apresentavam passado de tuberculose pulmonar.

O fumo em portadores de silicose e as alteraçöes observadas no VEF1 / The tobacco smoking in silicosis bearers and the alterations observed in VEF1

Trata-se de estudo retrospectivo dos principais aspectos da interação do tabagismo com a silicose, e as alteração observadas no VEF1. A silicose é uma doença crônica, progressiva e invalidante, de distribuição mundial. Foram obtidos dados de prontuários de 136 pacientes com diagnóstico de silicose atendidos na HUAP e na agência do INSS/Niterói, no período de 1985 a 1995. O hábito de fumar estava presente em 47,5 por cento (58/122) dos casos de silicose

Enfermedades renales asociadas a silicosis: revisión de necropsias 1979-1990

El sílice produce lesiones a nivel torácico y también en bazo, médula ósea, ganglios linfáticos extratorácicos, hígado y riñon. El daño renal puede ser directo por la partícula o mediado inmunológicamente. Las lesiones encontradas son glomerulonefritis rápidamente progresiva, necrosante, proliferativa mesangial, proliferativa local y segmentaria, y nefritis intersticial. La nefropatía por IgA ocurre en individuos HLAA29. Se busca establecer asociación de sílice con lesión renal y por ello revisamos 33 protocolos de necropsia con silicosis pulmonar, excluyendo enfermedades concurrentes cuyo órgano blanco fuese riñon, para el presente estudio se tomaron 28 casos en clos cuales realizamos nuevas coloraciones especiales (PAS, Jones y Tricromo) y examen conluz polarizada. En 21se demostró la presencia de sílice en riñon (75 por ciento), 14 había lesión histológica (50 por ciento) y de estos había sílice en 10 (71 por ciento). En 3 casos no había sílice ni lesiones (10 por ciento) y 11 casos con sílice pero sin lesiones. El coeficiente de correlación r (r=0.71) corresponde a una relación moderadamente buena entre la presencia de sílice y cambios histopatológicos. La presente es una revisión de una serie de casos cuyo propósito es plantear la hipótesis de asociación de sílice con lesión renal y concebir la silicosis como enfermedad sistémca.

Relación entre actividad inmunológica, tiempo de exposición a la silice y severidad de la silicosis pulmonar: estudio de casos y controles: Escuela Colombiana de Medicina-Hospital Santa Clara / Inmunological activity, time of exposure and severity of lung silicosis

OBJETIVO DE ESTUDIO: el objetivo fué documentar el comportamiento de algunas pruebas inmunológicas en pacientes con exposición a sílice. DISEÑO: Es un estudio descriptivo prospectivo en pacientes con varios grados de silicosis, valorados por Rx de tórax y comparados con los resultados de Ig M, Ig G, Ig A, fracciones de complemento C3 y C4, anticuerpos antinucleares y factor reumatoideo evaluados en muestra de sangre. PACIENTES: Se evaluaron 57 pacientes con exposición a sílice por más de 5 años, a quienes se les tomó Rx tórax y muestra de sangre para las pruebas inmunológicas. RESULTADOS: 8 de los 57 pacientes (14 por ciento) presentan anticuerpos antinucleares positivos. Cada inmunoglobina mostró un valor progresivo de acuerdo con el tiempo de exposición al polvo de sílice y la severidad de los Rx de tórax. Este valor aumentó en el grupo con más de 20 años de exposición (Ig A p=0.001, Ig M p=0.009 e Ig G p=0.04) y el Ig M aumentó significativamente en el grupo con silicosis conglomerada (p=0.006). El factor reumatoideo y la fracción del complemento no presentaron diferencias entre los grupos. CONCLUSIONES: Existe una relación importante entre el tiempo y exposición al polvo de sílice y la severidad de los Rx de tórax con los niveles de inmunoglobinas. Además los anticuerpos antinucleares se encontraron mas elevados en los pacientes con exposición al sílice que en las personas sin ese riesgo. Todo ésto sugiere una activación inmunológica en la fisiopatología de la silicosis

Atualizaçäo sobre doenças respiratórias ocupacionais: silicose / Updating on occupational respiratory diseases: silicosis

Por significar a principal interface entre o organismo humano e o meio ambiente, o aparelho respiratório assume um significado extremamente importante, tanto como via de penetraçäo de xenobióticos ambientais, quanto como local de açäo ou órgäo-alvo de um sem número de produtos gerados nos ambientes de trabalho. Este trabalho de atualizaçäo sobre doenças respiratórias de origem ocupacional inicia-se pela identificaçäo dos principais fatores que influenciam os efeitos da inalaçäo de aerodispersóides e gases tóxicos. Em seguida, säo listadas as principais doenças, ordenadas segundo o critério do tipo de resposta fisiopatológica e local de açäo ou deposiçäo. Nesta primeira parte é enfocada a mais clássica das pneumoconioses - a silicose -, escolhida por critério de importância e tradiçäo em Medicina do Trabalho e em Pneumologia. Quanto à silicose, säo analisados o conceito, a epidemiologia, a patogênese e quadro radiológico, o quadro funcional, e a evoluçäo e prognóstico