Evaluation of the immunomodulatory activity of thalidomide on tumor-associated macrophages in the 4T1 murine metastatic breast cancer model / [Avaliação do efeito imunomodulador da talidomida em macrófagos associados a tumores no modelo murino de câncer de mama metastático 4T1]

The present work evaluated the immunomodulatory effect of thalidomide (Thal) at different doses on tumor-associated macrophages (TAMs) using a mouse model of human breast cancer. Mice were inoculated with 4T1 cells in the left flank and treated with Thal once a day at concentrations of 50, 100, and 150mg/kg body weight from the 5th day until the 28th day of tumor inoculation. The tumors were sized, proliferation index and TAMs count were evaluated in primary tumors and metastatic lungs. In addition, the metastasis rate was evaluated in the lungs. Thal at 150mg/kg significantly decreased tumor growth, proliferation index, and TAMs infiltration in primary tumors. Conversely, a higher number of TAMs and lower proliferation index were observed in metastatic lungs in mice treated with 150mg/kg of Thal. Furthermore, Thal at 150mg/kg significantly decreased the metastatic nodules in the lungs. Our findings demonstrated that Thal treatment considerably decreased the primary tumor and lung metastasis in mice associated with different TAM infiltration effects in these sites.(AU)

No presente trabalho, foi avaliado o efeito imunomodulador de diferentes doses de talidomida em macrófagos associados ao tumor (TAMs), em um modelo murino de câncer de mama. Camundongos foram inoculados com células 4T1, na região do flanco esquerdo, e tratados com talidomida, uma vez ao dia, nas doses de 50, 100 e 150mg/k, por massa corporal, do quinto dia ao 28º dia de inoculação tumoral. Os tumores foram medidos, o índice de proliferação celular e a contagem de TAMs foram avaliados nos tumores primários e nos pulmões com metástases. Além disso, a taxa de metástases pulmonares também foi avaliada. A talidomida na dose de 150mg/kg diminuiu significativamente o crescimento tumoral, o índice de proliferação celular e a infiltração de TAMs nos tumores primários. Por outro lado, maior número de TAMs e menor índice de proliferação celular foram observados nos pulmões metastáticos, em camundongos tratados com 150mg/kg de talidomida. Ademais, a talidomida na dose de 150mg/kg diminuiu significativamente os nódulos metastáticos nos pulmões. Os resultados demonstraram que o tratamento com talidomida diminuiu o crescimento tumoral e as metástases pulmonares em camundongos, associado com diferentes efeitos na infiltração de TAMs nesses locais.(AU)

Pharmacovigilance of thalidomide in the Brazilian Health System and patient safety

In Brazil, thalidomide is manufactured by a public laboratory, distributed by the Unified Health System (SUS), and regulated by the National Health Surveillance Agency (Anvisa). Despite the concerns regarding the adverse effects of thalidomide, few drug utilization studies have been conducted to describe processes and outcomes related to this drug. The aim of this study was to elucidate the issues related to the utilization and control of thalidomide, and patient safety within the scope of SUS. In this cross-sectional study, we evaluated the articulation between an outpatient dermatology service of a referral hospital in infectology, the manufacturer, and Anvisa. Four data sources were used: i) interviews with health professionals; ii) data from the Customer Service of the manufacturer, iii) data on adverse events reported to Anvisa, and iv) adverse events identified in outpatient service. Most health professionals interviewed knew the major thalidomide-related adverse effects. None of them ever reported adverse events to Anvisa or contacted the Customer Service. For over three years, there were 330 calls concerning thalidomide at Customer Service, 7% of which were related to adverse events. During a period of six years, Anvisa was notified of only 15 adverse events. Health professionals were aware of the adverse events associated with thalidomide, but not the necessity to report them. The low number of notifications recorded by Anvisa and the information obtained from Customer Service show that pharmacovigilance remains incipient. A pharmacovigilance system that integrates all the services associated with thalidomide is required to strengthen this activity within the SUS to improve patient safety.

O uso da talidomida em seres humanos e animais ­ passado, presente e futuro / The use of thalidomide in people and animals ­ past, present and future / El uso de talidomida en seres humanos y animales ­ pasado, presente y futuro

A talidomida foi desenvolvida na década de 50 do século XX, e foi amplamente utilizada como um sedativo-hipnótico e como fármaco contra enjoos durante a gestação. No final da década de 60 ela foi retirada do mercado devido ao seu catastrófico efeito colateral de teratogenicidade. Contudo, o próprio mecanismo que é basicamente responsável pela sua teratogenicidade é também responsável por uma de suas muitas propriedades farmacológicas potencialmente benéficas e desejáveis, a anti-angiogênese. Felizmente, as pesquisas dos efeitos terapêuticos da droga não se cessaram e em 1998 o fármaco foi aprovado pelo Food and Drug Administration (FDA) para tratamento do eritema nodoso leproso e em 2006 para tratamento de mieloma múltiplo. Hoje, quase 40 anos depois, a mesma temida talidomida ressurge como fármaco de propriedades imunomoduladoras e antiangiogênicas, com potencial para tratamento de doenças inflamatórias, infecciosas e neoplásicas. Na medicina veterinária ainda pouco se sabe sobre os efeitos terapêuticos do fármaco, entretanto, o sucesso terapêutico do fármaco já fora observado em diversas situações clínicas em pessoas e em testes com animais, podendo existir indicação nas doenças homólogas na medicina veterinária. Este artigo traz uma revisão de literatura sobre a talidomida e suas aplicações reais e potenciais em medicina veterinária.(AU)

Thalidomide was developed in the 1950's and was broadly used as a hypnotic-sedative drug and against nausea during pregnancy. At the end of the 1960's, the drug was withdrawn from the market due to its catastrophic side effect, teratogenicity. However, the anti-angiogenic action, which is the mechanism of action that is responsible for thalidomide´s teratogenicity is also responsible for one of the several potentially useful and desired pharmacologic properties. Fortunately, investigations on the therapeutic effects of thalidomide did not cease and in 1998, the drug was approved by the Food and Drug Administration (FDA) to treat erythema nodosum leprosum and, in 2006, for treating multiple myeloma. Nowadays, almost 40 years later, the same feared thalidomide is reborn as a pharmacologic agent with immunomodulatory and anti-angiogenic properties, with potential to treat inflammatory, infectious and neoplastic diseases. In veterinary medicine, very little is known about the useful healing effects of thalidomide. However, the drug therapeutic success has already been noted in several clinical situations in both animal tests and investigations with medical patients. This paper presents a literature review of thalidomide's real and potential applications in veterinary medicine.(AU)

La talidomida fue desarrollada en los años 50 del siglo XX, y fue ampliamente empleada como sedativo e hipnótico y como fármaco contra nauseas durante el embarazo. A finales de los años 60 ella fue retirada del mercado debido a su efecto secundario catastrófico de teratogenicidad. Sin embargo, el propio mecanismo que es básicamente responsable por su teratogenicidad es también responsable por una de las muchas propiedades farmacológicas potencialmente beneficiosas y deseables, la antiangiogénesis. Afortunadamente, las investigaciones de los efectos terapéuticos de la droga nunca se ha cesado y en 1998 el medicamento fue aprobado por Food and Drug Administration (FDA) para tratamiento del eritema nudoso leproso, y en 2006 para tratamiento del mieloma múltiple. Hoy, casi 40 años después, la misma y temida talidomida reaparece como medicamento con propiedades inmunomoduladoras y antiangiogénicas, con potencial para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, infecciosas y neoplásicas. En medicina veterinaria, se sabe poco sobre los efectos terapéuticos del fármaco, sin embargo, el éxito terapéutico del medicamento se ha observado en varias situaciones clínicas en personas y en ensayos con animales, y puede ser indicado en las enfermedades homólogas en medicina veterinaria. Este artículo trae una revisión de literatura sobre la talidomida y sus aplicaciones reales y potenciales en medicina veterinaria.(AU)