RESUMO
ABSTRACT The ability to make site-specific modifications to the human genome has been an objective in medicine since the recognition of the gene as the basic unit of heredity. Thus, gene therapy is understood as the ability of genetic improvement through the correction of altered (mutated) genes or site-specific modifications that target therapeutic treatment. This therapy became possible through the advances of genetics and bioengineering that enabled manipulating vectors for delivery of extrachromosomal material to target cells. One of the main focuses of this technique is the optimization of delivery vehicles (vectors) that are mostly plasmids, nanostructured or viruses. The viruses are more often investigated due to their excellence of invading cells and inserting their genetic material. However, there is great concern regarding exacerbated immune responses and genome manipulation, especially in germ line cells. In vivo studies in in somatic cell showed satisfactory results with approved protocols in clinical trials. These trials have been conducted in the United States, Europe, Australia and China. Recent biotechnological advances, such as induced pluripotent stem cells in patients with liver diseases, chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy, and genomic editing by CRISPR/Cas9, are addressed in this review.
RESUMO A habilidade de fazer modificações pontuais no genoma humano tem sido o objetivo da medicina desde o conhecimento do DNA como unidade básica da hereditariedade. Entende-se terapia gênica como a capacidade do melhoramento genético por meio da correção de genes alterados (mutados) ou modificações sítio-específicas, que tenham como alvo o tratamento terapêutico. Este tipo de procedimento tornou-se possível por conta dos avanços da genética e da bioengenharia, que permitiram a manipulação de vetores para a entrega do material extracromossomal em células-alvo. Um dos principais focos desta técnica é a otimização dos veículos de entrega (vetores) que, em sua maioria, são plasmídeos, nanoestruturados ou vírus − sendo estes últimos os mais estudados, devido à sua excelência em invadir as células e inserir seu material genético. No entanto, existe grande preocupação referente às respostas imunes exacerbadas e à manipulação do genoma, principalmente em linhagens germinativas. Estudos em células somáticas in vivo apresentaram resultados satisfatórios, e já existem protocolos aprovados para uso clínico. Os principais trials têm sido conduzidos nos Estados Unidos, Europa, Austrália e China. Recentes avanços biotecnológicos empregados para o aprimoramento da terapia gênica, como células-tronco pluripotentes induzidas em pacientes portadores de doenças hepáticas, imunoterapia com células T do receptor do antígeno quimera e edição genômica pelos sistema CRISPR/Cas9, são abordados nesta revisão.
Assuntos
Humanos , Animais , Terapia Genética/métodos , Sistemas CRISPR-Cas/genética , Edição de Genes/métodos , Receptores de Antígenos de Linfócitos T/genética , Terapia Genética/tendências , Vetores Genéticos/genética , Vetores Genéticos/uso terapêuticoRESUMO
Advances in medical and surgical treatments in the last two to three decades have resulted in quantum leaps in the overall survival of patients with many types of non-central nervous system [CNS] malignant disease, while survival of patients with malignant gliomas [WHO grades 3 and 4] has only moderately improved. Surgical resection, external fractionated radiotherapy and oral chemotherapy, during and after irradiation, remain the pillars of malignant glioma therapy and have shown significant benefits. However, numerous clinical trials with adjuvant agents, most of them administered systemically and causing serious complications and side effects, have not achieved a noteworthy extension of survival, or only with considerable deterioration in patients' quality of life. Significant attention was focussed in the last decades on the cell biology and molecular genetics of gliomas. Improved understanding of the fundamental features of tumour cells has resulted in the introduction and increasing clinical use of local therapies, which employ spatially defined delivery methods and tumour-selective agents specifically designed to be used in the environment of a glioma-invaded brain. This review summarises the key findings of some of the most recent and important clinical studies of locally administered novel treatments for malignant glioma. Several such therapies have shown considerable anti-tumour activity and a favourable profile of local and systemic side effects. These include biodegradable polymers for interstitial chemotherapy, targeted toxins administered by convection enhanced delivery, and intra- and peritumourally injected genetically modified viruses conferring glioma-selective toxicity. Areas of possible improvement of these therapies and essential future developments are also outlined
Assuntos
Terapia Genética/tendências , Vetores Genéticos , Glioma/genética , Sistemas de Liberação de Medicamentos , Imunotoxinas , PolímerosRESUMO
A descoberta de que nossas células dispõem de um mecanismo de silenciamento gênico empregando RNA interferência ainda é muito recente. Apesar disso, em menos de uma década a investigação científica já alcançou progresso, suficiente para muito brevemente nos apropriarmos desse conhecimento com fins terapêuticos. Duplexes de RNA são potenciais fármacos e há investimentos altos nessa nova abordagem. Aparentemente, a promessa de terapia gênica parece finalmente atingir sua maturidade com essas novas ferramentas.
The discovery of gene silencing mechanisms in our own cells using RNA interference is very recent. However, in less than a decade, the scientific investigation have progressed enough to make us see that, very soon, we will use this knowledge for therapeutic purposes. RNA duplexes are potential pharmaceutical drugs and there are high investments in this new strategy. The promising gene therapy seems to finally reach maturity with these new tools.
Assuntos
Inativação Gênica , Neoplasias/terapia , Interferência de RNA , Terapia Biológica , Terapia Genética/tendências , VírusRESUMO
El campo de la genética experimentó cambios profundos y rápidos en la últimas décadas del siglo XX, en especial en el área de la terapia génica y con el aporte del proyecto del genoma humano. Objetivo: Discutir y analizar la evolución del estudio del genoma humano y el origen y aplicación de la terapia génica, enfatizando la participación de algunos investigadores y clínicos destacados. Material y Método: Revisión bibliográfica enfatizando el desarrollo de los aspectos aludidos en forma simple y somera. Resultados: El proyecto del genoma humano, puesto en marcha en 1990 llevó a que en junio de 2000, se completara la primera fase del mismo. Ésta llevó a definir el número de genes humanos en alrededor de 30.000 y a saber que sólo un pequeño porcentaje de ellos "trabaja"; que nos diferenciamos genotípicamente por el 0,1 por ciento del DNA y que tenemos apenas 3 a 4 veces el número de genes de un gusano. Se menciona a personalidades destacadas de la genética del siglo XX, aludiendo a sus opiniones y aportes. Conclusión: La terapia génica presenta aspectos positivos y negativos y debe ser analizada dentro de una perspectiva ética, que se ve facilitada al conocer la evolución de este campo de la genética.
Assuntos
Humanos , Genoma Humano , Terapia Genética/história , Terapia Genética/tendênciasRESUMO
Relevant papers published in peer reviewed journals in the past 2 decades were identified and screened to abstract pertinent information. Substance dependence/addiction, involving both a common brain reward mechanism and longer-lasting molecular and cellular changes, is a preventable chronic, relapsing brain disease and as such a public health problem. Physical and psychological dependence, characterized by withdrawal syndrome, are now given less weight compared with compulsive behaviour and uncontrolled use of drugs in the comprehension of addiction. The challenging components of drug addictions, including counteradaptation, sensitization, abstinence, craving and relapse need further neurobiological and non-neurobiological exploration and understanding, which may be possible through the use of advanced imaging and genetic techniques and animal models of drug addiction together with relevant human studies
Assuntos
Animais , Humanos , Adaptação Fisiológica , Doença Crônica , Terapia Genética/tendências , Neurobiologia , Pesquisa/tendências , Síndrome de Abstinência a SubstânciasRESUMO
A informaçäo derivada do Projeto Genoma Humano, um esforço internacional para elucidar e caracterizar a seqüência completa de 3X109 pares de bases do genoma humano, vai revolucionar a prática da medicina no séc. XXI por prover instrumentos para determinar o componente genético de virtualmente todas as doenças. As conseqüências para a prática da medicina deveräo ser profundas, tais como a geraçäo de medidas que possam prever o risco, permitir o diagnóstico precoce e promover estratégias de tratamento mais efetivas. Discutem-se as aplicaçöes potenciais do conhecimento adquirido com o HGP, bem como a contribuiçäo brasileira a esse projeto
Assuntos
Humanos , Projeto Genoma Humano , Medicina Preventiva , Impactos da Poluição na Saúde , Oncologia , Farmacogenética/tendências , Genômica/tendências , Terapia Genética/tendênciasAssuntos
Implantação do Embrião/efeitos dos fármacos , Transferência Embrionária/métodos , Feminino , Fertilização in vitro/tendências , Terapia Genética/tendências , Hormônio Liberador de Gonadotropina/antagonistas & inibidores , Humanos , Masculino , Indução da Ovulação/métodos , Medicina Reprodutiva/tendências , Técnicas Reprodutivas/tendências , Maturação do Esperma/fisiologiaRESUMO
Os enormes avanços na direçao da compreensäo da íntima relaçäo entre os genes e a doença estäo oferecendo uma abordagem inteiramente nova para o estudo da doença e da suscetibilidade individual a ela. Como consequencia, a moderna genética terá efeitos significatios e de amplo alcance na descoberta e no desenvolvimento de medicamentos e na provisäo e na prática da assistência médica. A identificaçäo dos genes relacionados com a doença leva, em última instância, ao entendimento dos mecanismos subjacentes da doença. E esse fato terá duas importantes consequências: a primeira é que será possível redefinir a doença pelo genótipo epelo seu mecanismo, em vez de por um amplo fenótipo. A segunda consequência e que será possível desenvolver novos alvos terapêuticos baseados no mecanismo da doença e direcionados para subgrupos de pacientes com maior probabilidade de responder favoravelmente. Além disso o rastreamento genético para os genes de suscetibilidade para doença tem o potencial de produzir uma assistência médica preventiva mais eficaz. Ao mesmo tempo que esses avanços médicos e científicos nos oferecem esperança de um futuro saudável, também levatam questöes éticas, legais e sociais. É vital importância que essas complexas questöes näo criem angustia desnecessária e controvérsias, uma vez que, na pior das hipoteses, elas poderiam postergar, ou mesmo impedir, o progresso da pesquisa genética e a sua traduçäo em uma medicina mais eficiente a nova genética: uma panacéia universal ou a caixa de Pandora? Nen uma, nem outra. Em vez disso, é uma força para obem que, utilizada com responsabilidade, traz oportunidades sem precedentes na luta contra a doença em todo o mundo