Bases neurobiológicas del autismo y modelos celulares para su estudio experimental / Neurobiological bases of autism and cellular models for its experimental study

RESUMEN

Los trastornos del espectro autista (TEA) son una alteración funcional de la corteza cerebral, que presenta anomalías estructurales del neurodesarrollo que afectan fundamentalmente a la función sináptica y el patrón de conexiones dentro y entre columnas corticales. Desde su aspecto etiológico, el TEA tiene una importante carga genética, considerándose un desorden derivado de una combinación de mutaciones "de novo", asociadas a una predisposición derivada de variaciones comunes heredadas. Las principales anomalías genéticas asociadas a TEA implican genes que codifican proteínas de la sinapsis. Así, en pacientes con TEA se han descrito alteraciones del desarrollo inicial de las sinapsis en los circuitos de conexión entre áreas corticales de procesamiento complejo. La complejidad molecular observada en la predisposición a desarrollar un TEA, junto con la diversidad de fenotipos estructurales neuronales, ha hecho que los modelos animales reproduzcan solo parcialmente el TEA. Para avanzar en el estudio experimental se hace pues necesario desarrollar modelos más representativos, como son los modelos celulares derivados de células humanas. En las últimas décadas, el desarrollo de la biología de las células madre nos da medios para acceder a paradigmas experimentales sobre células derivadas de individuos con TEA. Actualmente, los modelos de células plutipotentes inducidas (IPs) derivadas de células humanas permiten profundizar en el estudio de las bases moleculares y celulares del TEA. Sin embargo, presentan problemas inherentes derivados de la manipulación experimental que conlleva la reprogramación de la expresión génica, por lo que otros modelos celulares se están también postulando como válidos.

ABSTRACT

Autism Spectrum Disorders (ASD) are a functional alteration of the cerebral cortex, which presents structural neurodevelopmental anomalies that affect synaptic function and the pattern of connections within and between cortical columns. From its etiological aspect, ASD has an important genetic load, considering a polygenic disorder, derived from a combination of "de novo" genetic mutations, associated to a predisposition derived from common inherited variations. The main genetic anomalies associated with ASD involve genes that encode proteins of the synapse. Thus, in patients with ASD, alterations in the initial development of the synapses have been described in the connection circuits between complex processing cortical areas. The molecular complexity observed in the predisposition to develop an ASD, together with the diversity of structural phenotypes, has made animal models reproduce only partially the ASD. To advance in the experimental study it is therefore necessary to develop representative models, such as cellular models derived from human cells. In recent decades, the advances in stem cell biology give us a way to apply experimental paradigms in cells derived from individuals with ASD. Currently, induced pluripotent cells (IPs) derived from human adult cells allow deepening the study of molecular and cellular bases of the neuronal development in humans, as well as the anomalies in this development, which give rise to disorders such as ASD. However, they present inherent problems derived from the experimental manipulation that involves the reprogramming of gene expression, therefore other models are also been explored.