Estudo in vitro de fármacos sintéticos em Leshmania (L) chagasi / In vitro study of synthetic drugs in Leshmania (L) chagasi

RESUMO

A leishmaniose é uma doença parasitária causada por protozoários do gênerode Leishmania. É a segunda maior causa de mortes causadas por parasitas nomundo, responsável por 500.000 casos por ano. A leishmaniase visceral (VL) éa forma mais severa da doença. A quimioterapia é feita pela administração de drogas com significantes efeitos colaterais - em termos de administração,duração do tratamento, toxicidade e custo - que limitam sua utilização em áreas endêmicas. Na busca por novas drogas, a triagem empírica ou "piggy-back therapy" representa um das formas mais promissoras na introdução de novoscompostos ativos. O presente trabalho teve como objetivo, o estudo defármacos comercias usados no tratamento de outras patologias, contra L. (L.) chagasi. Por meio de triagem empírica, o estudo avaliou a eficácia in vitro de 21 fármacos sintéticos contra formas promastigotas do parasita. Cinco compostos apresentaram valores promissores de CE50 em culturas in vitro de promastigotas de L. (L.) chagasi, sendo eles buparvaquona, furazolidona,clotrimazol, bifonasol e nifedipina. Dentre os fármacos ativos, buparvaquona demonstrou o menor valor de CE50 contra promastigotas de L. (L.) chagasi. Além disso, buparvaquona demonstrou baixa toxicidade contra células de mamíferos e potente atividade contra amastigotas intracelulares de L. (L.) chagasi. Não foi observado aumento na produção de óxido nítrico pelosmacrófagos na presença da buparvaquona, o que sugere um efeito direto no parasita e ainda que seu mecanismo de ação contra os amastigotas, não deve estar relacionado a ativação do macrófago. A buparvaquona é um potencial candidato a fármaco para os estudos em modelos animais com L. (L.) chagasi. Os resultados encontrados podem ser utilizados como uma importanteferramenta no desenho de novos fármacos, assim como para estudos demodelagem molecular .

ABSTRACT

Leishmaniasis is a protozoan disease caused by parasites of the Leishmaniagenus. It has been the second cause of parasitic disease in the world, and isresponsible for an estimated 500,000 cases per year worldwide. VisceralLeishmaniasis (VL) is the most severe form of the disease. The chemotherapyhas many drawbacks, as a difficult route for administration, the long period oftreatment, the toxicity or even the cost, which could also limit the use in diseaseendemic areas. In the search for novel drugs, the chemotherapeutic switching or “piggy-back” chemotherapy represents one of the most promising forms for the introduction of new active compounds. The goal of this work was the in vitro study of drugs in clinical use for the treatment of other pathologies, against L. (L.) chagasi. By using an empiric screening, this study evaluated the in vitro effectiveness of 21 synthetic drugs against promastigotes forms of the parasite. Five compounds presented promising EC50 values in cultures of L. (L.) chagasi promastigotes buparvaquone, furazolidone, lotrimazole, bifonasole and nifedipine. Among the active compounds, buparvaquone demonstrated the smallest EC50 value against L. (L.) chagasi promastigotes. Furthermore, buparvaquone demonstrated low toxicity against mammalian cells and potent activity against L. (L.) chagasi intracellular amastigotes. There was also observed no increase in the production of nitric oxide by the macrophages in the presence of buparvaquone, suggesting other mechanism of action against theintracellular amastigotes than acrophage activation. Buparvaquone is apotential drug candidate for experimental studies with L. (L.) chagasi. These results could be an important tool for drug design studies and molecular modeling studies .