Heterorresistência ao fluconazol em agentes de criptococose / Heteroresistance to fluconazole in cryptococcosis agents

RESUMO

Cepas de Cryptococcus gattii e C. neoformans têm potencial para desenvolver resistência in vitro ao fluconazol (FCL), o que poderia explicar as constantes falhas terapêuticas e recidivas observadas em pacientes com criptococose e sob terapia com este fármaco... O objetivo deste estudo foi investigar o nível de heterorresistência a FCL em 100 cepas, incluindo C. gattii e C. neoformans de origem ambiental e clínica (uma por paciente), provenientes de 3 coleções de culturas (1987-2013)...Os CIMs de FCL variaram entre 0,12 a 64 mg/L e foi demonstrado que todas as 100 cepas manifestaram heterorresistência (NHF entre 8 e 128 mg/L) com indução de até 256 mg/L. De 13 cepas avaliadas para estabilidade da heterorresistência, todas permaneceram estáveis até 9 passagens diárias em meio isento de FCL. Observou-se que o nível de heterorresistência a FCL foi cepa-dependente e em C. gattii maior do que em C. neoformans. Constatou-se que essa resposta adaptativa é estável com difícil reversão. O estudo sobre heterorresistência revela um mecanismo adaptativo para sobrevivência sob estresse de exposição ao FCL e pode oferecer informações úteis para compreensão da resistência observada em pacientes sob terapia azólica de longo prazo.

ABSTRACT

Strains of Cryptococcus gattii and C. neoformans have the potential to develop fluconazole (FCL) resistance in vitro, which could explain the therapeutic failure and relapses observed in Cryptococcosis patients undergoing therapy with this drug... The objective of this study was to investigate the level of heteroresistance to FCL in 100 strains, including C. gattii and C. neoformans from environmental and clinical origin (one per patient) from 3 culture collections (1987-2013)... The FCL-CIMs for the 100 strains varied between 0.12 and 64 mg/L and all 100 strains expressed heteroresistance (NHF between 8 and 128 mg/L) induced up to 256 mg/L. All 13 strains evaluated for stability heteroresistance remained stable up to 9 daily passes at free FCL culture medium. It was observed that the level of FCL heteroresistance was strain dependent and for C. gattii was higher than for C. neoformans. It was found that this adaptive response is stable with hard reversion. The heteroresistance study reveals an adaptive mechanism for survival under stress exposure to FCL and can provide useful information for understanding the resistance observed in patients ongoing long-term azole therapy. .