Estudos farmacológicos de novos compostos semissintéticos com potencial terapêutico na doença de chagas / Pharmacological studies of new semi-synthetic compounds with therapeutic potential in Chagas disease

RESUMO

A doença de Chagas afeta mais de 8 milhões de pessoas nos países em desenvolvimento, e dispõe de uma terapia ultrapassada e altamente tóxica. Considerando o Brasil uma das maiores biodiversidades do mundo, compostos de sua flora podem contribuir como novos protótipos farmacêuticos. Neolignanas, isoladas da planta Nectandra leucantha, apresentaram previamente atividade anti-Trypanosoma cruzi e neste trabalho, serviram como base para a semissíntese de uma série de 24 análogos. Estudos in vitro demonstratram que 19 compostos não apresentaram citotoxicidade em células de mamífero até 200 µM. Seis compostos apresentaram atividade contra as formas tripomastigotas (CE50 8 a 76 µM) e 8 compostos contra os amastigotas intracelulares (CE50 7 a 16 µM). Estudos da relação estrutura-atividade biológica (SAR), demonstraram que a presença de pelo menos uma cadeia lateral alílica era importante para a atividade anti-T. cruzi e que o grupo fenol não era essencial. O composto 8 foi eficaz contra as duas formas do parasita e eliminou 100% das formas amastigotas no interior dos macrófagos, sendo escolhido para estudos de mecanismo de ação. O composto 8 afetou rapidamente a mitocôndria do T. cruzi,...(AU)

ABSTRACT

Chagas disease affects more than 8 million people in developing countries and the available therapy is old and highly toxic. Considering Brazil one of the biggest biodiversity in the world, compounds from the flora can contribute as new pharmaceutical prototypes. Neolignans, isolated from the plant Nectandra leucantha, previously showed anti-Trypanosoma cruzi activity and served as the basis for the semi-synthesis of a series of 24 analogues. In vitro studies demonstrated that 19 compounds caused no cytotoxicity in mammalian cells up to 200 µM. Six compounds showed activity against trypomastigote forms (IC50 8 to 76 µM) and 8 compounds against intracellular amastigotes (IC50 7 to 16 µM). Studies of the structure activity relationships (SAR) showed that the presence of at least one allylic side chain was important for anti-T. cruzi activity and that the phenol group was not essential. Compound 8 was chosen for mechanism of action studies as it was effective against both forms of the parasite and eliminated 100% of the intracellular amastigotes. Compound 8 rapidly affected the mitochondria of T. cruzi, causing an intense depolarization of the mitochondrial membrane potential, with decreasing levels of reactive oxygen species...(AU)