Cloroquina, hidroxicloroquina, lopinavir/ritonavir, para el tratamiento de infección por COVID-19 / Chloroquine, hydroxychloroquine, lopinavir/ritonavir, for the treatment of COVID-19 infection

RESUMEN

INTRODUCCIÓN: En diciembre de 2019 emergió en China y se propagó rápidamente a otros países un nuevo síndrome respiratorio agudo grave, causado por un nuevo coronavirus (SARS-CoV-2), que fue llamado "enfermedad por coronavirus 2019" o COVID-19. El 30 de enero de 2020 la OMS declaró oficialmente que se estaba en presencia de una emergencia de salud de importancia internacional y el 11 de marzo de 2020 declaró la situación como una pandemia. Esta infección representa la tercera oportunidad en la que se introduce en la población humana un coronavirus altamente patogénico y de amplia propagación (SARS-CoV en 2002 y Síndrome respiratorio de Medio Oriente - MERS-CoV- en 2012). Desde su origen en Wuhan, China, el SARS-CoV-2 se ha propagado rápidamente, alcanzando a nivel mundial 638.146 casos y 30.105 (4,72%) muertes al 29 de marzo del 2020. En Argentina se registraban hasta ese momento 820 casos, con un 2.44 % de mortalidad (n=20). A la fecha de la actualización de este informe (16 de abril) se registran a nivel mundial 2.078.605 casos y 139.515 (6,71%) muertes. En Argentina se registran actualmente 2.669 casos, con un 4.57% de mortalidad (n=122). METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de información en Medline (a través de Pubmed), Cochrane, Tripdatabase, Epistemonikos, en buscadores generales de internet (Google), en la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), y en informes de evaluación de tecnologías sanitarias de la Red Argentina de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (RedARETS). Se analizaron también las revisiones y o guías generadas por Ministerios de salud, la OMS, agencias reguladoras, Sociedad Científica de Argentina, el Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE.UU (CDC). Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas y metaanálisis, ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECCA), guías de práctica clínica basadas en evidencia, evaluaciones de tecnologías sanitarias y estudios observacionales para los aspectos de seguridad o efectos adversos. Debido a la reciente pandemia de COVID-19, se consideró además cualquier publicación directa o indirecta que mencionara el tema en cuestión. Se recabaron datos de eficacia en desenlaces clínicamente relevantes (cura, disminución de la mortalidad, disminución de las complicaciones, negativización de la serología viral). RESULTADOS: Al 29 de marzo, fecha original de la primera versión de este informe, a partir de la búsqueda en las bases de datos de información biomédica utilizadas, fueron incluidos para el análisis dos estudios de investigación in vitro, una revisión sistemática y un ensayo clínico multicéntrico para cloroquina. En el caso de hidroxicloroquina se incluyó un estudio in vitro y un estudio observacional. Por su parte respecto al lopinavir/ritonavir , se recuperaron tres estudios in vitro, dos estudios observacionales, y un ECCA. Considerando la búsqueda en buscadores generales de internet, en BRISA, en informes de ETS de RedARETS y las publicaciones que directa o indirectamente mencionaran el tema, se encontraron y priorizaron 8 documentos (consensos, guías o informes rápidos) referidos al tema y medicamentos evaluados. Al momento de la actualización de este informe, 16 de abril, se incluyeron adicionalmente un estudio in vitro sobre cloroquina/hidroxicloroquina, un estudio observacional y un ensayo clínico aleatorizado sobre hidroxicloroquina, un ensayo clínico aleatorizado fase 2 b sobre cloroquina y un ECCA sobre lopinavir/ritonavir. CONCLUSIONES: Existe plausibilidad biológica para el uso de hidroxicloroquina, cloroquina, lopinavir/ ritonavir en pacientes con COVID-19. Estos medicamentos han demostrado efectos antivirales en experimentos "in vitro" sobre el SARS-CoV (hidroxicloroquina, cloroquina y lopinavir/ritonavir) el SARS-CoV-2 (hidroxicloroquina y cloroquina) y el MERS-CoV (lopinavir/ritonavir)48 . La plausibilidad biológica y experimentos "In vitro" solo sirven de base para evidenciar la necesidad de estudios clínicos de buena calidad para validar o descartar esos resultados preliminares. En un estudio observacional, en pacientes con SARS-CoV, se encontró que el tratamiento con lopinavir/ritonavir se asociaba con resultados clínicos significativamente menores (síndrome de distrés respiratorio agudo - SDRA- o muerte). Este tipo de estudios, sirven de base para la realización de ECCA, pero no para sacar conclusiones definitivas. El estudio de casos y controles que analizó hidroxicloroquina con o sin azitromicina en pacientes hospitalizados con infección confirmada por COVID-19 comparándose con pacientes no tratados, encontró al medicamento eficaz para las variables estudiadas, aunque el estudio presenta limitaciones importantes. En una comunicación preliminar (sin publicación de resultados a la fecha) del ensayo clínico multicéntrico de tratamiento de la neumonía asociada a COVID-19, realizado en China en más de 100 pacientes, se menciona la eficacia de la cloroquina con una seguridad aceptable. La serie de casos 20 de 80 pacientes con COVID-19 tratados con hidroxicloroquina y azitromicina, mostró una rápida disminución de la carga viral nasofaríngea y negativización de los cultivos virales de muestras, permitiendo una rápida alta hospitalaria (duración media de internación hospitalaria de cinco días). Sin embargo, es un estudio con sesgos importantes, que no brinda evidencia de alta calidad ya que carece de grupo control, incluye pacientes jóvenes en promedio, y la mayoría con enfermedad leve, dejando lugar a la incertidumbre de si la mejoría clínica podría haberse dado sola, sin la intervención. Un ensayo clínico aleatorizado (ECA) realizado también en China en 62 pacientes con COVID-19 mostró que el tiempo de recuperación de la temperatura corporal y el tiempo de remisión de la tos se acortaron significativamente en el grupo de tratamiento con hidroxicloroquina. También se observó una mayor proporción de pacientes con mejoría de la neumonía en el grupo de tratamiento en relación con el grupo control. Estos resultados no son concluyentes, teniendo en cuenta el pequeño número de pacientes analizados y la ausencia de información sobre la prescripción de otros medicamentos previos o durante el estudio. Considerando que los pacientes en este estudio tenían enfermedad leve y la mayoría eran jóvenes (45 años), no es posible extrapolar estos resultados a pacientes graves y de mayor edad. Un estudio observacional, en 134 pacientes no encontró ningún efecto de lopinavir / ritonavir y umifenovir para aliviar los síntomas o aumentar la depuración del virus en pacientes con neumonía por COVID-19. El ECCA que compara lopinavir/ritonavir con tratamiento habitual en pacientes adultos hospitalizados con COVID-19, no encontró ningún beneficio con el tratamiento. No se han encontrado otros estudios clínicos de importancia con el uso de lopinavir/ritonavir en pacientes con COVID-19. Consideramos que las conclusiones del ensayo ELACOI pueden no ser definitivas dada la baja calidad de evidencia de este estúdio. Se tomaron en consideración además los perfiles de seguridad de estos medicamentos, con especial atención en la posibilidad de prolongación del intervalo QT y tener presente las posibles interacciones con otros medicamentos que puedan aumentar este y otros riesgos. La OMS y la Guía de SSC14 consideran que no existe evidencia actual para recomendar un tratamiento antiviral específico para pacientes con COVID-19 confirmado, y solo se puede utilizar en el marco de un ensayo clínico controlado. Por su parte, un documento técnico de España24 no incluye el uso de hidroxicloroquina o cloroquina, en pacientes con COVID 19, pero si recomienda el tratamiento con lopinavir/ritonavir. La guía del Instituto de Salud Pública de Bélgica recomienda el uso de los medicamentos evaluados en esta revisión. El Ministerio de Salud de Argentina enmarca las recomendaciones del uso de estos medicamentos, en la definición de cobertura condicionada a la generación de evidencias, dentro de un estudio clínico controlado. La OMS ha desarrollado el protocolo de un ensayo clínico a nivel internacional, llamado "Solidarity" en el que incluyen 4 ramas de tratamiento remdesivir; cloroquina/ hidroxicloroquina; lopinavir/ritonavir; y lopinavir/ritonavir /interferón beta. Hasta el momento el ensayo incluirá la participación de Argentina, Bahréin, Canadá, España, Francia, Irán, Noruega, Sudáfrica, Suiza y Tailandia. El estudio comparará la seguridad y la eficacia de estos medicamentos contra COVID-19. Según OMS este estudio, enmarcado en una acción solidaria cooperativa entre los sistemas de salud de todos los países, podrá reducir drásticamente el tiempo necesario para generar evidencia sólida sobre cuáles son los medicamentos que demuestran beneficios (efectividad/seguridad) para el tratamiento de pacientes con COVID-19. Analizando la información presentada, se puede concluir que no existe hasta el momento, información proveniente de estudios de calidad de evidencia alta, que permitan recomendar hidroxicloroquina, cloroquina, lopinavir/ritonavir para el tratamiento específico de pacientes con COVID-19. Considerando que a nivel global se enfrenta ahora una emergencia sanitaria grave, con el advenimiento de una infección viral respiratoria para la cual no existen vacunas ni tratamientos, el uso de los medicamentos, que han probado evidencias a nivel experimental y que se han comenzado a utilizar con eficacia por algunos países (aunque estas experiencias clínicas carezcan aún de evidencias de alta calidad), pueden ser recomendados solamente en el marco de ensayos clínicos autorizados en cada país, que permitan generar la mejor evidencia disponible para una toma de decisiones terapéuticas informada.