Avaliação de potenciais biomarcadores preditores de benefício clínico ao mesilato de imatinibe em portadores de GIST metastático / Evaluation of potential biomarkers predictive of clinical benefit to imatinib mesylate in patients with metastatic GIST

RESUMO

"Contexto: Apesar dos benefícios do uso do mesilato de imatinibe no tratamento do GIST metastático, observa-se que um número considerável de pacientes (em torno de 75%) evoluem com progressão de doença no curso do tratamento, sendo o desenvolvimento de resistência à droga um problema cada vez mais relevante na prática clínica. Embora alguns preditores de resposta ao mesilato de imatinibe tenham sido identificados, a busca por biomarcadores mais validados tem sido a tônica, pois possibilitará a otimização do tratamento e a busca de novas ferramentas para superar a resistência à droga. objetivo: o presente estudo busca investigar o papel de potenciais biomarcadores (Expressão imuno -histoquimica de IGF-1R, PKC theta total e fosforilada e RKIP; perda de heterozigose do gene KIT; status mutacional dos genes KIT, PDGFRA e BRAF) como preditores de beneficio clinico ao mesilato de imatinibe em portadores de GIST metastático. Pacientes e métodos: Analisamos retrospectivamente 76 portadores de GIST metastático tratados com imatinibe entre 2002 e 2007. Após a exclusão de 13 casos, a análise final foi realizada com 63 pacientes. A expressão imuno-histoquimica de IGF-1R, PKCθ (total e fosforilada) e RKIP e o status mutacional dos genes KIT, PDGFRA e BRAF foram correlacionados com a resposta objetiva ao imatinibe, sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG). Resultados: O seguimento mediano foi de 31,2 meses (IC 95%, 26,3-36,1). Houve associação estatisticamente significante entre a expressão de IGF-1R e a resposta objetiva ao imatinibe (p=0,05), ou seja, maior expressão de IGF-1R se relacionou à menor taxa de resposta objetiva ao imatinibe. Curiosamente, essa associação ocorreu apenas no grupo feminino (p=0,015) e não no masculino (p=0,5). Porém, a expressão de IGF-1R não teve impacto na SLP nem na SG. Não houve correlação entre a expressão das proteínas PKCθ (total e fosforilada) e RKIP e os desfechos estudados. Portadores de GIST com mutação no éxon 9 do gene KIT apresentaram pior SLP quando comparado aos outros tipos de mutação (p=0,027). A análise da perda de heterozigose do gene KIT não pôde ser correlacionada com as medidas de desfecho. Não foi identificada mutação no gene BRAF nos casos estudados Conclusões: A expressão imunohistoquimica de IGF-1R parece ser um biomarcador preditor de resposta ao imatinibe em portadores de GIST metastático, especialmente no sexo feminino. A presença da mutação no éxon 9 do gene KIT pode ser considerado fator prognóstico e preditor de resposta ao imatinibe"(AU)

ABSTRACT

"Background: Despite the benefits derived from the use of imatinib mesylate in the treatment of metastatic GIST, it is observed that a considerable number of patients (around 75%) will have disease progression during treatment. Therefore, the development of drug resistance has become a relevant problem in the clinical practice. Although some predictors of response to imatinib have been identified, the recognition of more reliable markers is warranted, as will enable treatment optimization and the search for new tools to overcome drug resistance. Objective: The aim of this study is to investigate the role of potential biomarkers (IGF-1R, total PKCθ, phosphorylated PKCθ and RKIP imunohistochemical expression; Loss of heterozygosity of KIT gene; KIT, PDGFRA and BRAF genes mutational status) as predictors of clinical benefit to imatinib treatment in metastatic GIST. Patients and methods: We retrospectively reviewed 76 patients with metastatic GIST submitted to imatinib treatment from 2002 to 2007. Over the course of the study, 13 patients initially intended for the study were excluded from further analysis, resulting in a cohort of 63 patients for the final study population. IGF-1R, total PKCθ, phosphorylated PKCθ at Thr538 and RKIP immunohistochemical expression and KIT and PDGFRA genes mutational status were correlated with objective response to imatinib treatment, progression-free survival (PFS) and overall survival (OS). Results: Median follow-up was 31.2 months (95% CI, 26.3-36.1). There was a statistically significant association between IGF-1R expression and the objective response to imatinib treatment (p=0.05), i.e, higher IGF-1R expression was related to lower objective response rate to imatinib therapy. Interestingly, this association was true in females (p=0.015) but not in males (p=0.5). However IGF-1R higher expression did not impact on PFS and OS. There was no association between total PKCθ, phosphorylated PKCθ and RKIP imunohistochemical expression and the endpoints analyzed. Patients with KIT Exon 9 mutation tumors had worse PFS than other mutation (p=0.027). Loss of heterozygosity of KIT gene could not be correlated with the endpoints variables. No BRAF mutations were found. Conclusion: IGF-1R immunohistochemical expression seems to be a biomarker for prediction of response to imatinib treatment in metastatic GIST, specially in the female group. KIT exon 9 mutation is a prognostic and predictive factor in GIST tumors"(AU)