Método modificado para la síntesis de hidrocloruro de amantadina / A modified method for synthesis of amantadine hydrochloride

RESUMEN

Introducción: El hidrocloruro de amantadina (I) es conocido como un medicamento antiviral utilizado para prevenir y tratar las infecciones por influenza A. También se utiliza para aliviar los síntomas de la enfermedad de Parkinson en el período inicial. Se han informado varios métodos para la preparación de (I). Estos procedimientos comienzan con adamantano (II) en cuatro o tres pasos de reacción, para producir hidrocloruro de amantadina con rendimientos globales que van del 45 por ciento al 58 por ciento. Objetivo: Mejorar el método para la síntesis de hidrocloruro de amantadina, que puede introducirse a escala industrial. Métodos: La optimización paso a paso para reducir el uso de reactivos, disolventes, así como las condiciones de cada paso, se seleccionaron para ser menos agresivas y más amigables con el medio ambiente. Resultados: Todos los factores relacionados con el rendimiento de la reacción para sintetizar los compuestos intermedios y finales se seleccionaron para obtener el mayor rendimiento de cada etapa. Finalmente, se estableció un procedimiento de dos pasos para la síntesis de (I) a partir de (II), a través de N- (1-adamantil) formamida (III), con un rendimiento global mejorado del 78 por ciento y una pureza del 99,2 por ciento. Se confirmó la estructura del producto por 1H-NMR, 13C-NMR, IR y MS. La síntesis de N- (1-adamantil) formamida (VI) a partir de (II) también se logró con éxito en un solo paso. Este método evita el uso de bromo líquido o ácido sulfúrico gaseoso como reactivos. La conversión posterior de (VI) a (I) se llevó a cabo bajo condiciones de reacción, más suaves sin usar solventes peligrosos. Conclusiones: Se logró la síntesis mejorada del clorhidrato de amantadina (I). Este resultado puede utilizarse en una producción industrialmente conveniente. Las materias primas y reactivos utilizados en esta investigación son baratas y están disponibles. El tiempo total de preparación se redujo significativamente, con ahorro de energía y mano de obra(AU)

ABSTRACT

Introduction: Amantadine hydrochloride (I) was well-known as an antiviral drug used to prevent and treat influenza A infections. Besides, it also was used to relieve the symptoms of Parkinson's disease in the early period. Several methods for the preparation of I have been reported. These procedures started with adamantane (II) in four or three reaction steps to produce amantadine hydrochloride with overall yields ranging from 45 percent to 58 percent. Objectives: Improving method for synthesis of amantadine hydrochloride could introduce to industrial scale. Methods: Step-by-step optimization to reduce the use of reagents, solvents, as well as the conditions of each step were screened to be milder and more environment-friendly. Results: All factors related to the yield of reaction to synthesize the intermediate and final compounds were screened to give the highest yield of each step. Finally, a two-step procedure for the synthesis of (I) from (II) via N-(1-adamantyl) formamide (III) with improving overall yield of 78 percent and a purity of 99.2 percent was established, and the structure of the product was confirmed by 1H-NMR,13C-NMR, IR and MS. The synthesis of N-(1-adamantyl) formamide (VI) from (II) also was successfully accomplished within only one step. This method avoided the use of liquid bromine or fuming sulfuric acid as reactants. The subsequent conversion of (VI) to (I) was carried out under milder reaction conditions without using hazardous solvents. Conclusions: An improved synthesis for amantadine hydrochloride (I) have been provided. This research can be an industrially convenient production of amantadine hydrochloride. Because the raw materials and reagents used in this research are cheap and available which also were screened to save their use. Moreover, the total preparation time was significantly reduced to save energy as well as labor(AU)