Señalización de la angiotensina II, a través de la producción de radicales libres en estructuras del sistema nervioso: papel en el estres agudo y crónico / Angiotensin II signaling, through the production of free radicals in structures of the nervous system: role in acute and chronic stress

RESUMEN

Existen evidencias que apoyan la participación de las especies reactivas de oxígeno en las cascadas de señalización y transducción intracelular de la angiotensina II. La ANG II es importante en el mantenimiento de la homeostasis corporal, regulando la presión arterial y el metabolismo de fluidos y electrolitos. Se sabe que en la periferia, la ANG II es capaz de estimular a la NAD(P)H oxidasa con la subsiguiente producción de ERO. El anión superóxido es metabolizado secuencialmente por las enzimas antioxidantes como la superóxido dismutasa, la catalasa y la glutatión peroxidasa. A su vez, las especies reactivas de oxígeno son capaces de activar a las proteínas kinasas activadas por mitógenos, las cuales se encuentran asociadas al crecimiento y la diferenciación celular. Se evaluó la posible participación de las especies reactivas de oxígeno en el mecanismo de señalización intracelular mediado por el receptorAT1en el hipotálamo, el órgano subfornicaly médula suprarrenal de la rata. Nuestros resultados demostraron que la estimulación del tejido nervioso con ANG II in vitroincrementó la actividad de la enzimas antioxidante. Al evaluar el papel del receptor AT1, la NAD(P)H oxidasa, el anión superóxido y la proteína kinasa C; así como la activación de las ERK1/2 en la señalización de la ANG II en el hipotálamo, OSF y MSR, demostramos que el bloqueo del receptor AT1con losartán, la interferencia del ensamblaje de la NAD(P)H oxidasa con apocinina, el secuestro de anión superóxido empleando un mimético de la SOD, tempol,y la inhibición de la PKC con cheleritrina, bloquearon completamente el efecto que produce la ANG II sobre las enzimas antioxidantes in vitro.Igualmente, la activación de la ERK1/2 inducida por la ANG II fue reducida por APO y LOS a nivel hipotalámico. Adicionalmente, el bloqueo del receptor AT2hipotalámico con PD123319, no bloqueo sino que mas bien potenció la respuesta de las enzimas antioxidantes y la activación de las ERK1/2 inducida por la ANG II, lo que desenmascaró el efecto contra regulatorio del receptor AT2sobre la acción de la ANG II mediada por el receptor AT1. Se sabe que durante el estrés el sistema renina angiotensina circulante y cerebral se encuentra estimulado, por lo tanto el incremento de la ANG II endógena debería desencadenar vías de señalización similares a las reportadas in vitro. Efectivamente, nuestros hallazgos demostraron que tanto,el estrés agudo inducido por la inmovilización forzada,como el estrés crónico en ratas espontáneamente hipertensas incrementaron la actividad de las enzimas antioxidantes en las tres estructuras cerebrales estudiadas. Este efecto es mediado por la vía del receptor AT1, la estimulación de la NAD(P)H oxidasa y la producción de anión superóxido ya que el tratamiento in vivo con LOS, APO y TEM fue capaz de bloquear completamente el incremento de la actividad de las enzimas antioxidantes inducidas por el estrés y por ende por la ANG II endógena.A nivel de la MSR demostramos, por primera vez, que la estimulación del receptor AT2 esta asociada a la estimulación de la NAD(P)H oxidasa, ya que la APOy el PD 123319 fueron capaces de bloquear el incremento de la actividad de las enzimas antioxidantes inducida por la ANG II. Demostrando así, que el receptor AT1en la MSR contrarregula la acción de la ANG II a través del receptor AT2.En conclusión, nuestros resultados indican que a nivel del sistema nervioso las especies reactivas de oxígeno participan en la cascada de señalización intracelular de la ANG II, y ejercen un importante papel en la respuesta al estrés y la hipertensión.