Desarrollo de implantes subcutáneos de liberación controlada de Carvedilol para la reducción sostenida de la presión arterial en modelos experimentales de hipertensión arterial / Development of Subcutaneous Implants of Controlled Release Formulations of Carvedilol for Sustained Blood Pressure Reduction in Experimental Models of Hypertension

RESUMEN

RESUMEN Objetivo: El objetivo del presente estudio fue el desarrollo y la evaluación farmacocinética y farmacodinámica de la liberación in vivo de implantes subcutáneos de carvedilol capaces de aportar niveles tisulares estables en modelos experimentales de hipertensión arterial. La incorporación del polímero hidrofílico SoluPlus (SP) en los implantes PCLSP 150150 y 50250 favorece un incremento de la liberación de carvedilol dado que aporta concentraciones plasmáticas en el rango de 100-200 ng/mL durante 2 semanas, lo que tiene como resultado una reducción sostenida de la presión arterial sistólica indirecta en animales SHR. Material y métodos: Se prepararon implantes subcutáneos de poli (epsilon-caprolactona) (PCL) con diferentes proporciones del polímero hidrofílico SoluPlus (3000; 25050; 150150 y 50250 mg) cargados con 100 mg de carvedilol. Se evaluó el perfil plasmático y el efecto sobre la presión arterial sistólica (PAS) luego del implante de cada formulación en el tejido subcutáneo de ratas espontáneamente hipertensas (REH) macho. Resultados: Las formulaciones PCLSP 50250 y 150150 aportaron niveles en el rango de 100-200 ng/mL. Las formulaciones PCLSP 25050 y 3000 aportaron concentraciones inferiores de carvedilol comprendidas en el rango de los 0-100 ng/mL durante el transcurso del tratamiento. Los animales espontáneamente hipertensos tratados con PCLSP 50250 y 150150 experimentaron un descenso significativo de la presión arterial sistólica (PCLSP 50250 DPAS -36,6 ± 2,0 mmHg; PCLSP150150 35,7 ± 2,2 mmHg; p <0,05 vs. basal). Conclusiones: La incorporación del polímero hidrofílico SoluPlus en los implantes PCLSP 150150 y 50250 favorece un incremento de la liberación de carvedilol, ya que aporta concentraciones plasmáticas del β-bloqueante que aseguran una reducción sostenida de la PAS indirecta en animales espontáneamente hipertensos.

ABSTRACT

ABSTRACT Objective: The aim of this study was the development and pharmacokinetic/pharmacodynamic evaluation of the in vivo release of subcutaneous implants of carvedilol capable of providing stable tissue levels in experimental models of hypertension. Methods: The subcutaneous implants were prepared with poly (epsilon-caprolactone) (PCL) and different proportions of the SoluPlus (SP) hydrophilic polymer (3000; 25050; 150150 and 50250 mg) loaded with 100 mg carvedilol. The plasma profile and the effect on systolic blood pressure (SBP) after subcutaneous implantation of each formulation was evaluated in male spontaneously hypertensive rats (SHR). Results: The PCLSP 50250 and 150150 formulations provided levels ranging from 100 to 200 ng/mL and the PCLSP 25050 and 3000 formulations provided lower concentrations of carvedilol ranging from 0 to 100 ng/mL during the treatment period. Spontaneously hypertensive animals treated with the PCLSP 50250 y 150150 implants presented a significant decrease in SBP (PCLSP 50250 DPAS -36.6 ± 2.0 mm Hg; PCLSP150150 -35.7 ± 2.2 mmHg; p <0.05 vs. baseline values) Conclusions: The incorporation of the SoluPlus hydrophilic polymer in PCSP 150150 and 50250 implants increases the release of carvedilol, since it provides plasma concentrations ranging from 100 to 200 ng/ml, resulting in a sustained reduction of indirect SBP in SHR.