A expressão e relevância da proteína IMPACT no Adenocarcinoma de Pâncreas / Expression and relevance of IMPACT protein in Pancreatic Adenocarcinoma

RESUMO

Um dos principais pontos de controle da tradução de mRNAs ocorre através da fosforilação da subunidade alfa do fator de início de tradução eIF2 (eIF2α), o que leva à inibição da síntese geral de proteínas. GCN2 é uma das quinases de eIF2α que responde à carência de aminoácidos e radiação UV, fosforilando eIF2α e inibindo a tradução geral. Sua atividade depende da união com a proteína GCN1. A proteína IMPACT também interage com GCN1, competindo pela ligação GCN1-GCN2, inibindo a atividade de GCN2 e estimulando a tradução. Através de pesquisas em bancos de dados utilizando o cBioPortal, observamos que em adenocarcinomas de pâncreas, existem alterações nos genes que codificam IMPACT, GCN1 e GCN2 em uma porcentagem significativa de casos. No Brasil, este tumor é responsável por cerca de 2% de todos os tipos de câncer diagnosticados e por 4% do total de mortes por câncer. Devido à natureza agressiva da doença e ao diagnóstico tardio, a maioria dos pacientes apresenta o câncer localmente avançado ou metastático, possuindo uma alta taxa de mortalidade e sobrevida de 5 anos menor que 7%. Portanto, desvendar mecanismos moleculares associados a este tumor é de extrema importância para o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas. Utilizando um modelo celular de adenocarcinoma de pâncreas, nocaute para IMPACT, realizamos ensaios funcionais. eIF2 foi mais fosforilado pelas linhagens nocautes na avaliação por estresse a UV, mas não para privação de leucina. Além disso, células nocautes também apresentaram menor capacidade de formar colônias independentemente de ancoragem, e menos formação tumoral nos ensaios em vivo, além de apresentarem menor capacidade de formar e manter estruturas 3D avaliadas no ensaio de esferoides e adesão. A partir da avaliação dos Tissue Micro Arrays (TMAs), tumores primários apresentaram maior quantidade de IMPACT quando comparados com tumores metastáticos e tecido normal. Interessantemente, tanto no TMA quanto nas linhagens celulares foram observados grânulos de IMPACT tanto no núcleo quanto no citoplasma e associados a proteínas características de grânulos de estresse e proteínas do nucléolo. Diante dos resultados encontrados, podemos concluir que a proteína IMPACT pode ter atuação no ciclo celular além de fazer parte de grânulos de estresse. Além disso, levanta-se a hipótese que pode atuar em dois momentos na progressão tumoral um primeiro momento onde a superexpressão favoreceria a sobrevivência do tumor e um segundo momento onde a diminuição de IMPACT facilitaria a metástase. Portanto o estudo dessa proteína pode melhorar o entendimento não só dos mecanismos envolvidos no desenvolvimento e progressão do Adenocarcinoma de Pâncreas, mas também de processos biológicos relacionados com outros tumores e até mesmo outras doenças.