Modelos in vitro utilizados para predecir hepatotoxicidad de medicamentos en la fase pre-clínica / In vitro models used to predict hepatotoxicity of medications in the pre-clinical phase

RESUMEN

El hígado es el órgano principal del cuerpo encargado de mantener la homeostasis interna, además cumple un rol fundamental en el metabolismo de medicamentos (xenobióticos) por lo tanto es vulnerable a lesiones fisiológicas o anatómicas. La lesión hepática inducida por fármacos (DILI) es la causa más común del fracaso del desarrollo pre-clínico y clínico de nuevos medicamentos, y de las advertencias de recuadro negro y el retiro de un medicamento del mercado. Por lo tanto, representa un problema grave para las industrias farmacéuticas, así también para el paciente, profesionales de la salud y las entidades reguladoras. Cabe mencionar que existen dos tipos de lesión hepática inducida por fármacos farmacológicas o intrínsecas y la idiosincrásica. Durante la etapa pre-clínica del proceso de desarrollo de un medicamento se realiza un panel de cribado a los medicamentos candidatos empleando modelos celulares in vitro que incluyen sistemas de cultivos en 2D, 3D y líneas celulares de hepatoma humano, aunque también existen otros enfoques en el cual utilizan al pez cebra (reemplazo a los modelos animales) o modelos celulares basados en cribado de alto contenido. Posteriormente se emplean animales que, aunque presenten diferencias específicas respecto al humano a nivel hepatocelular igualmente se utiliza, para realizar predicciones cuantitativas y cualitativas de las principales propiedades farmacodinámicas, farmacocinéticas y toxicológicas del medicamento candidato. Actualmente existe un mayor esfuerzo para ir mejorando algunos modelos in vitro ya existentes, acoplando alguna herramienta o modificándolo genéticamente hacia el producto de interés proporcionando nuevos enfoques útiles para la predicción potencial tóxico a nivel hepático de los medicamentos candidatos.(AU)

ABSTRACT

The liver is the main organ of the body whose function is to maintain internal homeostasis, it also plays a fundamental role in the metabolism of drugs (xenobiotics), therefore it is vulnerable to physiological or anatomical injuries. Drug-induced liver injury (DILI) is the most common cause of preclinical and clinical development failure of new drugs, black box warnings, and drug recall. Therefore, it represents a serious problem for the pharmaceutical industries, as well as for the patient, health professionals and regulatory entities. It should be mentioned that there are two types of drug-induced liver injury pharmacological or intrinsic and idiosyncratic. During the pre-clinical stage of the drug development process, candidate drugs are screened using in vitro cell models that include 2D, 3D culture systems and human hepatoma cell lines, although other approaches use zebrafish (replacement for animal models), or cell models based on high content screening. Subsequently, animals are used, which despite having specific differences with respect to humans at the hepatocellular level are also used to make quantitative and qualitative predictions of the main pharmacodynamic, pharmacokinetic and toxicological properties of the candidate drug. Currently, there is a major effort to improve some existing in vitro models, coupling a tool or genetically modifying it towards the product of interest, providing new useful approaches for the potential prediction of liver toxicity, of the candidate drugs.(AU)