Superantígenos y neoplasias linfoides / SUPERANTIGENS AND NEOPLASTIC LYMPHOMAS

RESUMEN

Los superantígenos (Sags) son proteínas de origen bacteriano o viral capaces de estimular y causar la muerte de un alto numero de linfocitos T o B. normales. Este hecho se debe a que ­ a diferencia de los antígenos convencionales que son reconocidos por todas las regiones variables del receptor de las células T (TCR) o B (BCR) - sólo interactúan con regiones constantes ubicadas dentro de las regiones variables de estos receptores. Los Sags B se unen a sitios constantes de las regiones variables de las cadenas pesadas o livianas de las inmonuglobulinas de superficie (BCR) y causan la muerte por apoptosis de las células B que los reconocen. Los Sags T se unen a los antígenos mayores de histocompatibilidad de clase II en las células presentadoras de antígenos e interactúan con linfocitos T que expresen una región variable particular de su cadena â. Las células T reactivas mueren después de recibir esta fuerte estimulación. No se conocen intentos de investigar si los Sags son capaces de inducir la muerte por apoptosis de células neoplásicas B o T. En el presente trabajo reportamos que diferentes Sags bacterianos o virales son capaces de inducir la apoptosis de celulas de leucemias/linfomas B y T murinos y humanos. Estudiamos los mecanismos de apoptosis involucrados. En el caso de los linfomas T estudiados encontramos que estaban implicadas tanto la vía extrínseca cuanto la intrínseca e incluso un entrecruzamiento de ambas vías. El tratamiento in vivo de ratones inoculados con diferentes linfomas T fue capaz de incrementar muy significativamente la sobrevida libre de enfermedad. Mientras que el 100% de los ratones no tratados o tratados con un Sag control (no interactuante con el receptor T del linfoma) morían en pocos días, el tratamiento con Sags específcos indujo una sobrevida de entre el 40 al 90% de los mismos. Se investigo la capacidad del Sag B PpL secretado por Finegoldia magna y que interactua con celulas B que expresan la cadena liviana κ para inducir la apoptosis in vivo e in vitro. de celulas de linfomas/leucemias B murinas y humanas κ+. El Sag utilizado indujo la apoptosis en estas celulas utilizando solo la via intrinseca. En resumen, se demostro que los Sags B y T inducen la muerte por apoptosis de cèlulas B y T neoplasicas que los reconocen a traves de su receptor para el antigeno. Se discute la posibilidad del uso de los superantígenos para la implementacion de una nueva herramienta terapeutica que tendria la ventaja de afectar solo un numero discreto de linfocitos sin afectar otros tipos de cèlulas normales.

ABSTRACT

Superantiges are mostly bacterial or viral proteins that stimulate a large number of normal T or B lymphocytes.. This fact is because - unlike conventional antigens that are recognized by all the variable regions of the receptor of these cells - they only interact with constant regions located within the variable regions of the receptors. B-cell superantigens bind to conserved sites of the VH or VL regions of immunoglobulin molecules outside their complementarity-determining regions causing the apoptosis of normal cognate B cells. T cell Superantigens bind to major histocompatibility complex class II molecules in antigen presenting cells and interact with T cells expressing a particular T cell receptor Vß inducing a strong proliferation/deletion response of the superantigen-reactive T cells. No attempts to investigate whether B or T-cell Sags are able to induce the apoptosis of cognate malignant B or T cells were reported. In the present study we show that bacterial and viral-encoded superantigens induce the apoptosis of murine and human cognate lymphoma T cells both in vitro and in vivo. The extrinsic and the intrinsic patway of apoptosis were found to be involved. Besides, a cross-talk between both pathway was also found. In vivo exposure to bacterial superantigens was able to improve the survival of lymphoma bearing mice. Moreover, the permanent expression of a retroviral encoded superantigen induced the complete remission of an aggressive lymphoma in a high percentage of mice. We also studied the ability of a B-cell superantigen (PpL) secreted by Finegoldia magna, which interacts with κ+ bearing cells, to induce the apoptosis of murine and human κ+ lymphoma B cells both in vitro and in vivo. The involvement of the intrinsic but not the extrinsic patway of apoptosis was clearly demonstrated. In summary, herein we show that B and T superantigens are able to induce the apoptosis of cognate B and T malignat cells.The possibility of a therapeutic use of T and B Superantigens in lymphoma/ leukemia B and T cells is discussed. Their possible use would have the advantage of delete only a discrete number of normal lymphocytes without altering other normal cell types.