Superexpressão do receptor de Inositol 1,4, 5-trifosfato isoforma 3 (ITPR3) em colangiocarcinoma e sua correlação com a proteína dependente de cálcio S100A4 / Inositol 1,4, 5-triphosphate receptor isoform 3 (ITPR3) overexpression in cholangiocarcinoma and its correlation with calcium-dependent protein S100A4

RESUMO

O colangiocarcinoma (CCA) é a segunda neoplasia mais maligna do fígado que surge na árvore biliar. O CCA está associado com mau prognóstico e os principais fatores envolvidos em sua patogênese não são bem compreendidos. Os receptores tirosina quinases (RTKs), como o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), podem mediar as vias de sinalização de cálcio intracelular (Ca 2+ ), via inositol 1,4,5-trifosfato (InsP3). Eles ativam os receptores 1,4,5-trifosfato (ITPRs) e regulam o crescimento tumoral. ITPR isoforma 3 é o principal canal de liberação intracelular de Ca 2+ em colangiócitos. Os efeitos do Ca 2+ intracelular, por sua vez são mediados por proteínas de ligação de cálcio, como calmodulina e proteína A4 de ligação de cálcio S100 (S100A4). No entanto, o significado clínico patológico e biológico de EGFR, ITPR3 e S100A4 no CCA permanece obscuro. Assim, o presente trabalho investiga a imuno exprepressão dessas três proteínas em 59 pacientes diagnosticados com CCA, submetidos a tratamento cirúrgico curativo e correlaciona os dados com características clínico-patológicas e sobrevida. A alta expressão de ITPR3 foi correlacionada com os níveis de CA 19-9, estágio TNM e metástases em linfonodos (N). Além disso, a expressão de ITPR3 foi aumentada em CCA distal em comparação com ductos biliares de controle e CCAs intra-hepáticos e peri-hilares. Os escores clínicos ITPR3 e S100A4 foram significativamente correlacionados. Em resumo, a super expressão de ITPR3 pode contribuir para a progressão da CCA e pode representar um potencial alvo terapêutico. Palavras-chave ITPRs; ITPR3; S100A4; Colangiocarcinoma; Fígado; Câncer

ABSTRACT

Cholangiocarcinoma (CCA) is the second most malignant neoplasm in the liver that arises from the biliary tree. CCA is associated with a poor prognosis, and the key players involved in its pathogenesis are still not well understood. Receptor tyrosine kinases (RTKs), such as epidermal growth factor receptor (EGFR), can mediate intracellular calcium (Ca2+) signaling pathways via inositol 1,4,5trisphosphate (InsP3), activating inositol 1,4,5-trisphosphate receptors (ITPRs) and regulating tumor growth. ITPR isoform 3 (ITPR3) is the main intracellular Ca2+ release channel in cholangiocytes. The effects of intracellular Ca2+ are mediated by calciumbinding proteins such as Calmodulin and S100 calcium-binding protein A4 (S100A4). However, the clinicopathological and biological significance of EGFR, ITPR3 and S100A4 in CCA remains unclear. Thus, the present work investigates the immunoexpression of these three proteins in 59 CCAs from patients who underwent curative surgical treatment and correlates the data with clinicopathological features and survival. High ITPR3 expression was correlated with CA 19-9 levels, TNM stage and lymph node metastasis (N). Furthermore, ITPR3 expression was increased in distal CCA compared to control bile ducts and intrahepatic and perihilar CCAs. In summary, ITPR3 overexpression could contribute to CCA progression and it may represent a potential therapeutic target.