Expressão de enzimas modificadoras de MRNA no carcinoma renal de células claras e no carcinoma de mama / Expression of MRNA-modifying enzymes in clear cell renal cell carcinoma and breast cancer

RESUMO

Após a transcrição, as moléculas de RNA podem ser alteradas por uma infinidade de modificações químicas distintas que ocorrem de maneira dinâmica, constituindo o epitranscriptoma. A primeira modificação de mRNA identificada foi a N6-metiladenosina (m6A), afetando quase todas as etapas do metabolismo do RNA, desde o processamento no núcleo até a tradução e decaimento no citoplasma, alterando assim os níveis de expressão gênica. A m6A é controlada por três grupos de proteínas, writers, readers e erasers. Na literatura estudos relatam que as proteínas que regulam a m6A possam estar mutadas e / ou exibir expressão alterada através de uma variedade de tipos de tumores, mais notavelmente o carcinoma de mama e o CRCC. Neste projeto, tivemos como objetivo determinar os níveis de expressão das enzimas modificadoras de mRNA, e suas correlações com dados clínicos e anatomopatológicos para CRCC e carcinoma de mama, o que pode nos ajudar a ampliar o conhecimento sobre os mecanismos moleculares associados a estas doenças. Em nossa coorte dos pacientes com CRCC, detectamos que a baixa expressão da writer RBM15B, se associa com variáveis relacionadas a progressão tumoral e apresenta pior SR e aumento de risco do paciente recidivar. A baixa expressão da FTO e alta da METTL14, se associam aos estágios mais agressivos de CRCC, podendo serem possíveis marcadores de prognóstico. No carcinoma de mama, os pacientes com expressão baixa da METTL14, apresentaram associação com pior prognóstico para esta doença, especificamente no subtipo molecular TN e aumento de risco em (RR = 4,772; p= 0,01), para óbito global. Sendo assim, acreditamos que interferência no mecanismo de controle da m6A no mRNA desencadeada por alterações de expressão destas proteínas, podem estar ligadas a alterações biológicas levando ao processo de tumorigênese

ABSTRACT

After transcription, RNA molecules can be altered by a multitude of different chemical modifications that occur dynamically, constituting the epitranscriptome. The first mRNA modification identified was N6-methyladenosine (m6A), affects almost all steps of RNA metabolism, from processing in the nucleus to translation and decay in the cytoplasm, thus altering gene expression levels. m6A is controlled by three groups of proteins, writers, readers and erasers. Studies in the literature report that proteins that regulate m6A may be mutated and/or exhibit altered expression across a variety of tumor types, most notably breast cancer and ccRCC. In this project, we aimed to determine the expression levels of mRNA-modifying enzymes, and their correlations with clinical and anatomopathological data for ccRCC and breast cancer, which can help to expand our knowledge about the molecular mechanisms associated with these diseases. In our cohort of patients with ccRCC, we detected that the low expression of writer RBM15B is associated with characteristics related to tumor progression showing worse Relapse-Free survival and increased recurrence risk. Low expression of FTO and high expression of METTL14 are associated with more aggressive stages of ccRCC and may be possible prognostic markers. In breast cancer, patients with low METTL14 expression were associated with a worse prognosis, specifically in the TN molecular subtype, with increased death risk (RR = 4.772; p= 0.01). Therefore, we believe that interference in the m6A control mechanism in the mRNA triggered by changes in the expression of these proteins may be linked to biological alterations leading to the process of tumorigenesis. Key