Análisis de los sitios de unión de la ivermectina en la estructura de importinas α humanas

RESUMEN

La ivermectina demostró importantes acciones antivirales ante varios virus con genoma de ARN, inclusive contra el SARS-CoV-2. Este fármaco inhibe la actividad del heterodímero importina α/ß1, sin embargo, se desconoce los blancos específicos de interacción de la molécula. Objetivos: analizar in silico los blancos de interacción de la ivermectina en interacción con la estructura de la importina α humana, utilizando la estrategia del acoplamiento molecular. Métodos: se realizaron simulaciones del acoplamiento utilizando un modelo semiflexible y el algoritmo Broyden-Fletcher-Goldfarb-Shanno entre las estructuras de ivermectina y la importina α. Resultados: los datos obtenidos revelan una mayor afinidad de interacción de la ivermectina a la región mayor de unión (armadillo ARM2-ARM4) de las importinas α humanas, con energías de unión favorables de -9,5 a -8,0 kcal.mol-1. Los aminoácidos activos de importancia en las uniones fueron el Triptófano, Asparagina y Arginina, los cuales también son fundamentales para el reconocimiento de secuencias NLS (secuencias de localización nuclear) de las proteínas virales. También se registró afinidades por los dominios H1-ARM5, H2-ARM6 y H2-ARM7, con energía de unión de -7,5 kcal.mol-1. Conclusiones: los hallazgos demuestran que la ivermectina presenta afinidades de unión favorables a la región mayor de unión (ARM2-ARM4) de las importinas a el cual es un sitio importante de unión a proteínas virales.

ABSTRACT

Ivermectin has demonstrated significant antiviral actions against several RNA-genome viruses, including SARS-CoV-2. This drug inhibits the activity of the α/ß1 importin heterodimer; however, the specific interaction targets of the molecule are unknown yet. Objectives: to analyze in silico the interaction targets of ivermectin interacting with the human α-importin structure using the molecular docking strategy. Methods: simulations of the molecular docking were carried out using a semi-flexible model and the Broyden-Fletcher-Goldfarb- Shanno algorithm between the structures of ivermectin and importin α. Results: data obtained reveal a higher interaction affinity of ivermectin to the major binding region (armadillo ARM2-ARM4) of human importins α, with favorable binding energies of -9,5 to -8,0 kcal.mol-1. The active amino acids of importance in the bindings were Tryptophan, Asparagine and Arginine, which are also critical for the recognition of NLS sequences (nuclear location sequences) of viral proteins. Affinities for H1-ARM5, H2-ARM6 and H2-ARM7 domains were also recorded, with binding energy of -7,5 kcal.mol-1. Conclusions: the findings demonstrate that ivermectin exhibits favorable binding affinities to the major binding region (ARM2-ARM4) of importins a which is an important viral protein binding site.