Metformina e diabetes melito tipo 2: passado, presente e farmacogenética / Metformin and type 2 diabetes mellitus: past, present and pharmacogenetics

RESUMO

O diabetes melito tipo 2 (DM2) é uma desordem heterogênea caracterizada por resistência à insulina e diminuição progressiva de sua secreção, o que resulta em hiperglicemia. Inevitavelmente, pacientes com DM2 necessitam controlar seus níveis glicêmicos com mudanças no estilo de vida e terapia farmacológica. Entre os fármacos mais prescritos para o tratamento do DM2, encontra-se a metformina, um anti-hiperglicemiante oral pertencente à classe das biguanidas. A resposta terapêutica a este fármaco apresenta uma considerável variação interindividual e depende da atuação de produtos protéicos de vários genes. Por este motivo, a farmacogenética tem emergido como uma ciência capaz de explicar porque há tanta variabilidade na resposta farmacológica, como aquela relacionada à terapia com metformina. Alguns genes candidatos a predizerem a resposta a esse fármaco já tiveram variantes avaliadas. Entre eles, os genes SLC22A1, SLC22A2 e SLC47A1, que codificam os transportadores de cátions orgânicos responsáveis pela entrada e saída da metformina no fígado e rins. Além destes, outros genes, como os que codificam as subunidades da proteína quinase ativada por adenosina monofosfato (AMPK) tem emergido com importantes candidatos a predizerem a resposta à metformina. De qualquer forma, a farmacogenética desta droga está dando seus primeiros passos e serão necessários mais estudos, em diferentes populações, para elucidar outros fatores genéticos que estão envolvidos na sua resposta. Além disso, modelos poligênicos capazes de avaliar a eficácia da metformina em pacientes individuais devem ser criados.

ABSTRACT

Diabetes mellitus type 2 (DM2) is a heterogeneous disorder characterized by insulin resistance and progressive decrease in secretion, resulting in hyperglycemia. Inevitably, patients with type 2 diabetes need to control their glucose levels with changes in lifestyle and pharmacologic therapy. Among the most prescribed drugs for the treatment of type 2 diabetes, is metformin, an oral anti-hyperglycaemic that belongs to biguanide class. Therapeutic response to this drug has considerable interindividual variation and depends on the activity of protein products of several genes. For this reason, pharmacogenetics has emerged as a science able to explain why there is so much variability in pharmacologic response, as that related to metformin therapy. Some candidate genes to predict the response to this drug had variants evaluated already. Among them, the genes SLC22A1, SLC22A2 and SLC47A1, which encode the organic cation transporters responsible for the entry and exit of metformin in the liver and kidneys. In addition, other genes, such as those that encode the subunits of protein kinase activated by adenosine monophosphate (AMPK) have emerged as important candidates to predict the response to metformin. Anyway, the pharmacogenetics of this drug is in its firsts studies and will require further investigation in different populations, to elucidate other genetic factors involved in the response. In addition, polygenic models capable of evaluating the effectiveness of metformin in individual patients should be created.