Mecanismos de resistencia al trastuzumab / Mechanisms of resistance to trastuzumab

RESUMEN

El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (Her2), el cual se encuentra sobre expresado en aproximadamente el 20% del cáncer de mama invasivo. El trastuzumab es un claro ejemplo de exitoso desarrollo de terapia “blanco específica” en oncología y actualmente se encuentra aprobado para su uso terapéutico en cáncer de mama Her2+ tanto en enfermedad avanzada como con criterio adyuvante. Sin embargo, alrededor del 50% de las pacientes con cáncer de mama Her2 + no se benefician de las terapias basadas en trastuzumab. El entendimiento de los mecanismos de acción y de resistencia al trastuzumab es crucial para el desarrollo de nuevas estrategias de tratamiento.Los mecanismos de resistencia al trastuzumab se pueden agrupar en 4 categorías principales A. Obstáculos para la unión del trastuzumab al dominio extra celular del Her2. B. Activación de las vías de traducción de señales río abajo del Her2. C. Activación de vías alternativas del Her2. D. Fallas del sistema inmunitario para destruir las células tumorales. Esta revisión resume las evidencias preclínicas y clínicas acerca de los mecanismos de acción y resistencia al trastuzumab y también discute el desarrollo de nuevas drogas anti Her2 y sus posibles implicancias clínicas.

ABSTRACT

Trastuzumab is a monoclonal antibody targeted againstthe human epidermal growth factor receptor (Her2)tyrosine kinase receptor, which is overexpressed in ap -proximately 20% of invasive breast cancer. Trastuzumabis a successful rationally designed Her2-targeted therapyand, at present, is approved for patients whose tumorshave this abnormality, in both the metastatic and adjuvantsetting. However, about half of individuals with Her2 over -expressing breast cancer do not respond to trastuzumabbasedtherapies. Understanding the mechanisms of actionand resistance to trastuzumab is therefore crucial fordevelopment of a new therapeutic strategy. Mechanismsfor resistance are grouped into four main categories A.Obstacles preventing trastuzumab binding to Her2. B.Upregulation of Her2 downstream signaling pathways.C. Signaling through alternative pathways. D. Failure totrigger an immune-mediated mechanism to destroy tumorcells. This review summarizes the current knowledge onthe preclinical and clinical evidence about the mechanismof action of trastuzumab and on the mechanisms underly -ing the development of resistance and also discusses thedevelopment of new drugs antiHer2 and their possibleclinical implications.