Efecto Citotóxico del grupo 2, 4-diariltetrahidroquinolinas sustituidas y su respuesta en combinación con fármacos antitumorales sobre células de cáncer de mama humano / Cytotoxic effect of the substituted 2, 4-diaryltetrahydroquinolines group and its response in combination with antitumor drugs on human breast cancer cells

RESUMEN

El cáncer de mama según los informes de la Organización Mundial de la Salud (O.M.S.) constituye la neoplasia maligna más común en las mujeres en el mundo occidental, y la segunda causa de muerte por cáncer en el continente americano. En el caso particular de Venezuela, el Registro Central de Cáncer ­ Programa de Oncología del Ministerio para el poder popular para la Salud (MPPS) estimó que para el año 2007, existirán en Venezuela 3.549 nuevos casos de mujeres padeciendo de cáncer de mama, con una mortalidad estimada de 1.449 mujeres. Entre los tratamientos que se aplican a los pacientes con estas patologías, la quimioterapia surge como una alternativa de gran importancia, sin embargo se ha observado que algunos tumores no responden a los fármacos (resistencia primaria o innata), mientras que otros que inicialmente son sensibles al tratamiento, eventualmente pueden desarrollar resistencia (resistencia secundaria o adquirida). Recientemente se ha mostrado interés en el uso de plantas como agentes antitumorales, ya que el cáncer es una enfermedad que comprende un conjunto complejo de signos y síntomas. El potencial terapéutico de los fármacos antitumorales derivados de las plantas pueden deberse a una variedad de mecanismos, por ejemplo muerte por apoptosis, como molécula antiangiogénica, inhibidores de proteasas, inmunomoduladores, anti-inflamatorios. Entre los compuestos naturales de importancia están las tetrahidroquinolinas aisladas de plantas superiores. El grupo de las 2,4-diaril-tetrahidroquinolinas sustituidas son análogos sintéticos de las tetrahidroquinolinas (alcaloides) de origen natural aislados de diferentes plantas, como por ejemplo Galipea officinalis (Rutaceae). Estas estructuras tetrahidroquinolínicas son similares a otros compuestos reportados con actividades antitumorales y antioxidantes. El objetivo del presente trabajo es estudiar la actividad citotóxica del grupo de compuestos sintéticos 2,4-diaril-tetrahidroquinolinas sustituidas en células de cáncer de mama. Para ello se realizaron ensayos de citotoxicidad con líneas celulares tumorales MCF-7 y SKBR3 de cáncer de mama y células normales obtenidas de cultivos primarios de fibroblastos dérmicos. La técnica utilizada fue la del MTT diseñada por Mossman en 1983; luego de 72 horas de incubación se calcularon los valores de concentración inhibitoria (CI50), índices de selectividad, relaciones dosis-respuesta y se realizaron combinaciones con los fármacos antitumorales Taxol y la Gemcitabina que son utilizadas recurrentemente en los tratamientos quimioterapéuticos del cáncer de mama. Los resultados obtenidos reflejan una alta selectividad de los compuestos sintéticos pertenecientes al grupo 2,4-diaril-tetrahidroquinolinas sustituidas hacia la citotoxicidad sobre las líneas celulares MCF-7 (CI50 = 3,01 a 30,81µg/mL) y SKBR3 (CI50 = 6,77 a 56,51 µg/mL) con respecto a las células normales (CI50 = 16,77 a 58,55 µg/mL). Por otro lado, una de las 9 moléculas evaluadas en este estudio presentó un índice de selectividad casi tres veces más grande que el obtenido para el fármaco de referencia Taxol en la línea celular MCF-7, lo que demuestra la alta selectividad de estos compuestos sintéticos hacia las células tumorales sin afectar demasiado a las células normales. La combinación del compuesto DM5 con el fármaco antitumoral Taxol sobre la línea celular SKBR3 presentó un sinergismo muy fuerte de tipo potenciación, lo que se tradujo en una disminución de la concentración de 100 µg/mL a 0,186 µg/mL para obtener una efectividad máxima cercana al 90% para ambos compuestos químicos. En conclusión, todos los compuestos pertenecientes al grupo 2,4-DAr-THQs muestran una inhibición sobre la viabilidad celular sobre las líneas tumorales MCF-7 y SKBR3, conforme aumenta la dosis de los compuestos.