Linfoma de hodgkin na infância e adolescência: um estudo das características histológicas, clínicas, epidemiológicas e de associação com o vírus epstein-barr

RESUMO

O linfoma de Hodgkin (LH) é uma doença heterogênea tanto nos níveis clínicobiológico, epidemiológico quanto etiopatogênico. O vírus Epstein-Barr (EBV) está relacionado a uma percentagem veriável de casos de LH pediátrico, dependendo do nível sócio-econômico da população analisada. O objetivo deste estudo foi caracterizar clínico-biológicamente um grupo de pacientes com LH infantil, diagnosticados no INCA Rio de Janeiro, assim como determinar a freqüência e características da associção com o EBV. Foram incluídas 65 crianças com LH diagnosticadas no INCA entre 1999 e 2003. Todos os casos tiveram revisão histopatológica. O diagnóstico do EBV no material tumoral foi realizado por hibridização in situ para os RNAs-EBER, imunohistoquímica para LMP1 e PCR para os genes EBNA2 e LMP1. Foram estudadas 65 crianças (idades 3 a 18 anos; mediana 14 anos) e proporção MF de 1,41. A esclerose nodular (EN) foi o subtipo mais comum (82,8%), seguida da celularidade mista (CM) (12,5%). O EBV esteve associado com 47,7% dos casos com positividade variando de 75% (67,7%) de células neoplásicas. O EBV foi mais prevalente nos casos de CM (7/8,87,5%) (p= 0,057), entretanto, 23/53 (43,3%) casos com EN também foram EBV+. A correlação do EBV com grupos etários ( 10 anos), mostrou que 62,5% das crianças 10 anos. A EN foi mais prevalente em ambos os grupos etários. Estadiamentos precoces apresentaram tendência de associação com o grupo de menor idade (p= 0,07). O grau II (GII) da EN se associou a maior número de células neoplásicas (CN) (p=0,0005) e a maior número de mitoses (p= 0,04). Na análise univariada, um maior número de CN esteve relacionado a grupo de doença desfavorável (p= 0,01), presença de massa mediastinal (p= 0,01) e de sintomas B (p= 0,04). Os casos BAXpositivos apresentaram tendência de associação com o p53 (p= 0,059) e associaçã com sintomas B (p= 0,04). A massa mediastinal associou-se à leucocitose (p=0,001) que por sua vez apresentou correlação com infiltrado eosinofílico (p= 0,056), sintomas (p= 0,01) e tempo de evolução da doença maior que 120 dias (p= 0,002). A sobrevida livre de doença (SLD) foi de 94,7% e a sobrevida global de 87,5%. Na análise univariada, os casos de doença desfavorável com mais de 40 células neoplásicas em 10 campos de grande aumento (p= 0,004), EN GII (p= 0,002) e Ki-67 > 51% (p= 0,05) tiveram melhor SLD. Na equação de Cox, estas variáveis prognósticas perderam significância estatística. Este grupo de pacientes com LH infantil foi caracterizado por 1) predomínio de pacientes mais velhos; 2) maior prevalência da EN; 3) uma possível diferença clínico-biológica na doença que acomete crianças menores e maiores de 10 anos e 4) severidade da doença possivelmente relacionada com o número de células neoplásicas, necessitando entretanto, de uma ampliação da amostra para a validação destes resultados.Financiamento Swiss Bridge Foundation e CAPES

ABSTRACT

Hodgkin lymphoma (HL) is a heterogeneous disease, regarding histological, clinicobiological and epidemiologic characteristics. Epstein-Barr virus (EBV) is associated to a variable percentage of pediatric HL cases, depending on socio-economic status of at risk populations. The aim of this study was to characterize clinical and biological features of a group of children diagnosed with HL at the INCA, Rio de Janeiro, as well as to determine the EBV association frequency and characteristics of EBVassociated HL. This study included 65 children diagnosed at INCA between 1999 and 2003. Histopathological revision was performed in all cases. EBV diagnosis was performed in tumor masses by RNAs-EBER in situ hibridization, LMP1 immunelocalization and PCR for EBNA2 and LMP1 genes. We studied 65 children (ages 3 to 18 years; median 14 years) and sex ratio (MF) 1,41. Nodular sclerosis (NS) was the more frequent histological subtype (82,8%), followed by mixed cellularity (MC) (12,5%). EBV was detected in 47,7% of cases, with positivities varying from 75% (67,7%) of neoplastic cells. The EBV was more frequent in the MC cases (7/8, 87,5%) (p= 0,057), however, 23/53 (43,3%) of NS cases were also EBV+. The EBV association regarding age groups ( 10 years), showed that 62,5% and 42,8% of 10 children were EBV+, respectively. NS was equally frequent in both age groups. Early clinical stages (I/II) showed a trent to be associated with younger ages (p= 0,07). NS degree II (DII) was associated to a higher number of neoplastic cells (NC) (p= 0,0005) and a higher number of mitosis (p= 0,04). In univariate analysis, a higher number of NC was associated to the unfavourable disease group (p= 0,01), mediastinal mass (p= 0,01) and B symptoms (p= 0,04). BAX-positive tumors showed a trend to be associated to p53 expression (p= 0,059) and B symptoms (p= 0,04). Mediastinal mass was associated to leucocitosis (p= 0,001), which showed association with eosinofilic infiltrate (p= 0,056), symptoms (p= 0,01) and disease evolution before diagnosis (p= 0,002). The Disease free survival (DFS) was 94,7% and global survival was 87,5%. In univariate analyses, unfavourable disease with more than 40 NC (p= 0,004), DII NS (p= 0,002) and Ki-67 > 51% (p= 0,05) showed better DFS. This group of patients with pediatric HL was characterized by 1) predominance of old children (adolescents); 2) high frequency of NS histological subtype; 3) possible clinical and biological differences between age groups (younger and older than 10 years) and 4) severity of the disease that might be related to the number of MC. Financial support Swiss Bridge Foundation and CAPES