Polimorfismos no gene da cicloxigenase-2 e câncer de mama: impactos sobre a resposta terapêutica e a evolução clínica

RESUMO

O curso clínico do câncer de mama é altamente variável e, nesse contexto, a busca por novos biomarcadores que possam auxiliar na predição de resposta é essencial. O presente estudo teve como objetivo avaliar o impacto dos polimorfismos mais frequentes do gene PTGS2 (rs689465, rs689466, rs20417 e rs20417) e seus haplótipos sobre a resposta terapêutica e a sobrevida do câncer de mama. O estudo envolveu uma coorte de mulheres brasileiras com câncer de mama unilateral e não metastático (...), que foram submetidas à ressecção tumoral (...) ou à quimioterapia neoadjuvante (...) como primeira abordagem terapêutica. O DNA genômico foi extraído de amostras de sangue periférico, e utilizado para genotipagem dos polimorfismos pelas técnicas de PCR em tempo real e PCR-RFLP. A distribuição genotípica foi avaliada quanto à aderência ao princípio de Hardy-Weinberg, e os genótipos individuais foram usados para inferência dos haplótipos. Os desfechos primários avaliados foram resposta patológica à quimioterapia neoadjuvante, sobrevida livre de doença (SLD) e sobrevida global (SG). A associação entre genótipos ou haplótipos e variáveis histopatológicas ou desfechos de reposta patológica foi avaliada pelas razões de chance (OR) e seus respectivos intervalos de confiança de 95 por cento (IC95 por cento), com ajuste para covariáveis em modelos de regressão logística. O impacto dos genótipos ou haplótipos nas curvas de SLD e SG foi avaliado pelo método de Kaplan-Meier, em modelos multivariados de regressão de riscos proporcionais de Cox com cálculo das razões de risco ajustadas (HR) e respectivos IC95 por cento. (...)

ABSTRACT

Breast cancer is a very heterogeneous disease, with great variability in its clinical evolution. Despite the advances in molecular classification of tumors at diagnosis and the availability of treatment options that helped reducing its global mortality, new biomarkers are still needed to improve response prediction, and individualize therapy. The present study aimed to evaluate the four most common PTGS2 polymorphisms (rs689465, rs689466, rs20417 and rs20417), as well as their haplotypes, on the therapeutic response and survival of breast cancer patients. The study population was a cohort of Brazilian women diagnosed with unilateral and non-metastatic breast cancer (...), submitted to tumor resection (...) or neoadjuvant chemotherapy (...) as their first therapeutic approach. Genomic DNA was extracted from peripheric blood, and used for genotyping. The genotypic distribution was evaluated for adherence to the Hardy-Weinberg principle, and genotypes were used for haplotype inference. The primary outcomes were tumoral and pathological complete response to neoadjuvant chemotherapy (tCR and pCR, respectively), disease free-survival (DFS) and overall survival (OS). The association of genotypes or haplotypes with histopathological features at diagnosis and with tCR or pCR was assessed by odds ratios (OR) and respective 95 per cent confidence intervals (95 per cent CI). When other covariates were detected, the association was validated in logistic regression models, with calculation of adjusted OR (ORadjusted). The impact of genotypes or haplotypes DFS and OS was evaluated using Kaplan-Meier curves and multivariate Cox proportional hazards regression models for calculation of adjusted hazard ratios (HRadjusted) and respective 95 per cent CI. (...)