Avaliação das alterações de desmogleína 1 em carcinoma epidermoide de esôfago / [Evaluation of changes in desmoglein 1 in esophageal squamous cell carcinoma]

RESUMO

O câncer de esôfago (CE) é um dos dez tipos de tumores mais frequentes e apresenta uma sobrevida em cinco anos inferior a 20% no Brasil e no mundo. Esta alta letalidade está relacionada ao diagnóstico tardio da doença, o que resulta em um tratamento pouco eficaz. Dentre os diferentes tipos histológicos de CE, o carcinoma epidermóide de esôfago (CEE) corresponde a mais de 80% dos casos de câncer de esôfago no Brasil. Frente a tal panorama, a identificação de potenciais biomarcadores que auxiliem no diagnóstico precoce de CEE é fundamental. Diversos trabalhos têm sido desenvolvidos com o objetivo de elucidar o papel das alterações epigenéticas na iniciação e progressão tumoral, e em estudo do nosso grupo, foi observado que alterações no padrão de metilação do DNA são comuns em CEE. As principais vias celulares afetadas foram as de componentes inflamatórios e adesão/diferenciação celular. Dentro desta última via, destacou-se o gene Desmogleína 1 (DSG1), que codifica uma caderina desmossomal de mesmo nome, já relacionada à diferenciação celular em pele. Desta forma, este trabalho teve como objetivo avaliar a presença de alterações de DSG1 em CEE. Nas análises realizadas em amostras humanas, observamos que os tumores apresentam uma hipermetilação da região promotora e menores níveis de expressão gênica de DSG1 em comparação ao tecido adjacente não tumoral pareado. Além disso, menores níveis de metilação foram observados em indivíduos com idade acima da mediana e tumores moderadamente diferenciados...

ABSTRACT

Esophageal cancer (EC) is one of the ten most frequent tumors worldwide and in Brazil, showing a five-year overall survival lower than 20%. Such a high lethality is directly associated with a late diagnosis, which results in a poor treatment. Among the different histological subtypes of EC, esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) corresponds to more than 80% of the cases. Based on this, the identification of biomarkers that could anticipate ESCC diagnosis is of utmost importance. Several studies have tried to elucidate the role of epigenetic alterations on tumor initiation and progression and our group has already shown that alterations of DNA methylation patterns are common events in ESCC. Among the cellular pathways found to be altered in this study, inflammatory components and cell adhesion and differentiation were the most significant. One of the genes found to be hypermethylated in tumors was Desmoglein 1 (DSG1), which encodes a desmosomal protein and has already been implicated in cellular differentiation in skin keratinocytes. Therefore, the main objective of this study was to evaluate the presence of DSG1 molecular alterations in ESCC. The evaluation of human samples showed that ESCC presents DSG1 hypermethylation and a downregulation of its expression in comparison with the paired non-tumor surrounding tissue. Also, lower DSG1 methylation levels were observed in moderately differentiated tumors and in the tumor tissue of older individuals. DSG1 promoter methylation in tumors was also found to be a prognostic factor in ESCC, with individuals with high levels showing a mean overall survival of 6 months, while patients that presented low methylation levels showed a mean overall survival of 15.5 months...